新しい研究では、アンジオポエチン様 4 (ANGPTL4) として知られるタンパク質が、糖尿病性腎疾患における線維症 (瘢痕化) の原因であることが特定されました。この研究結果は、ANGPTL4を治療的に標的とすることで、線維症が発症する前に予防できる可能性があり、おそらく糖尿病患者が一般的に罹患する疾患の進行を遅らせる可能性があることを示唆している。糖尿病と診断された約 3,000 万人のアメリカ人にとって、腎臓病は平均余命を短くすることが示されています。 16年も。
ANGPTL4 は、主に脂肪代謝の調節に関与するタンパク質です。これまでの文献では、このタンパク質のレベルが高い人は、より重篤な糖尿病性腎疾患を発症するリスクが高いことが示されています。しかし、科学者たちはこの関連性の根底にあるメカニズムを理解していませんでした。
研究のため、エール大学主導のチームは、腎臓の特定の細胞型でANGPTL4をノックアウトした糖尿病性腎疾患の新規動物モデルを開発した。これらの細胞でANGPTL4をオフにすると、タンパク質を含むモデルと比較して腎臓の損傷が大幅に減少しました。研究者らは、ANGPTL4の発現を低下させる治療法で糖尿病マウスを治療したところ、これにより線維症が大幅に軽減されることが判明した。チームは調査結果を次のように発表しました。 科学の進歩 12月4日。
「組織特異的なANGPTL4が糖尿病性腎疾患の病原性を示すことが示されたのはこれが初めてです」と、小児科（腎臓学）准教授でこの研究の主任研究者であるジュリー・グッドウィン医学博士は言う。
研究のために、グッドウィンのチームは、腎臓にある2つの一般的な細胞タイプ、有足細胞と腎尿細管上皮細胞のうちの1つをANGPTL4が欠損するようにマウスを操作した。有足細胞は、血液の濾過において重要な役割を果たす特殊な細胞です。一方、腎尿細管上皮細胞は、濾液からの必須物質の再吸収に関与しています。 [fluid filtered from the blood]。 「これら 2 つの細胞タイプは、腎臓の細胞の約半分を構成しています」とグッドウィン氏は言います。
次に、研究チームはこれらのマウスに糖尿病を誘発し、いずれかの細胞型におけるANGPTL4の欠如が糖尿病性腎疾患の経過にどのような影響を与えるかを調べた。彼らは、遺伝子操作されたマウスでは症状がそれほど重篤ではないことを発見した。 「興味深いことに、どちらの細胞型からもANGPTL4をノックアウトすると、動物は本質的に糖尿病の進行から守られました」とグッドウィン氏は言う。 「これは、この分子が有害であることを示しています。」
ANGPTL4は糖尿病性腎疾患のドライバーと関連している
そのような経路の 1 つは、細胞質 cGAS 刺激因子インターフェロン遺伝子 (STING) DNA 感知経路として知られています。この経路は、損傷したミトコンドリアによって放出されるミトコンドリア DNA の断片によって引き起こされ、活性化されると炎症性分子を生成します。研究者らは、有足細胞または尿細管上皮細胞のいずれかにおけるANGPTL4欠損が、STING経路の下方制御およびミトコンドリア損傷の減少と関連していることを発見した。
線維症は、エネルギー生産に不可欠な生物学的プロセスである脂肪酸酸化の障害にも関連しています。 「研究によると、特に腎臓では、細胞が十分なエネルギーを持っていない場合、それらの細胞は線維化経路に分流されやすいことがわかっています」とグッドウィン氏は説明する。彼女のチームは、ANGPTL4 の存在が脂肪酸の酸化の抑制と関連していることを発見しました。
研究者らはまた、ANGPTL4が、腎線維症を促進することが知られている他の2つの因子、トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）シグナル伝達経路およびジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）として知られる分子とどのように関連しているかを調査した。チームは再び、このタンパク質がTGF-βの上方制御およびDPP-4レベルの上昇と関連していることを発見した。
潜在的な治療標的
最後に、治療標的としてのANGPTL4の可能性を評価するために、研究者らは糖尿病マウスを腎臓特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）で治療した。 ASO は、標的遺伝子に干渉し、特定のタンパク質の生成を防ぐように設計された合成 DNA または RNA の短い鎖です。研究チームは、ANGPTL4を抑制するように設計されたASOが、糖尿病性腎疾患のマウスの線維化を有意に減少させることを発見した。 「これは、これが糖尿病性腎疾患の標的療法となり得るかどうかという疑問を引き起こします」とグッドウィン氏は言う。
糖尿病患者の 3 人に 1 人が糖尿病性腎疾患を患っており、この病気の有病率は世界的に増加しています。糖尿病性腎臓病が進行すると、腎不全や腎移植が必要になる場合があります。しかし、糖尿病性腎疾患とその進行を予防する効果的な治療法はほとんどないとグッドウィン氏は言う。 「病気の病態生理学を調べ、進行に影響を与える新しい分子を見つけようとすることは非常に重要です。なぜなら、私たちが現在行っている治療法は理想的ではなく、糖尿病患者の数は増える一方だからです。」
グッドウィン氏のチームは現在、ANGPTL4が腎臓の他の細胞種にどのような影響を与えるか、また、尿中にタンパク質が過剰に漏出するネフローゼ症候群などの同様の症状におけるANGPTL4の役割を調査している。彼女の最終的な目標は、「この研究を活用して、最終的には人類に使用できる新しい治療法を開発することです」と彼女は言います。
#新たな治療アプローチが線維症の予防に役立つ可能性があることが研究で判明