新しいAIツールがタンパク質の挙動を文脈に応じて捉える

陸上の魚はヒレを振るが、水中にいる魚はその結果が著しく異なる。有名なコンピューター科学者アラン・ケイの名を冠したこの例えは、調査中の疑問を明らかにする文脈の力を説明するために使われている。

人工知能 (AI) 分野では初めて、PINNACLE と呼ばれるツールは、タンパク質が作用し相互作用する組織や細胞によって決まる適切な状況でのタンパク質の挙動を理解するという点で、ケイの洞察を体現しています。特に、PINNACLE は、タンパク質の機能と誤動作を分析する傾向がある現在の AI モデルの限界を一部克服しています。現在の AI モデルは、一度に 1 つの細胞と組織タイプごとに、タンパク質の機能と誤動作を分析する傾向があります。

Nature Methodsに掲載された新しいAIモデルの開発は、ハーバード大学医学部の研究者らが主導した。

「自然界は相互に結びついており、PINNACLE はこうしたつながりを特定するのに役立ちます。このつながりを利用して、タンパク質に関するより詳細な知識や、より安全で効果的な医薬品を得ることができます」と、HMS ブラバトニック研究所の生物医学情報学助教授で、本研究の主任著者であるマリンカ・ジトニック氏は述べた。「この研究は、現在のコンテキストフリー モデルの限界を克服し、タンパク質相互作用の分析を強化するための将来の方向性を示唆しています。」

研究者らは、この進歩により、健康と病気におけるタンパク質の役割に関する現在の理解が促進され、より正確でよりカスタマイズされた治療法を設計するための新たな薬物標的が明らかになる可能性があると指摘している。

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タンパク質間の相互作用と、隣接する生物学的隣接タンパク質の影響を解明するのは困難です。現在の分析ツールは、個々のタンパク質の構造特性と形状に関する情報を提供することで、重要な役割を果たしています。しかし、これらのツールは、全体的なタンパク質環境のコンテキストのニュアンスに対応するようには設計されていません。代わりに、コンテキストフリーのタンパク質表現を生成します。つまり、細胞タイプと組織タイプのコンテキスト情報が欠如しているということです。

しかし、タンパク質は、存在するさまざまな細胞や組織の状況で、また同じ組織や細胞が健康か病気かによっても、異なる役割を果たします。単一タンパク質表現モデルでは、さまざまな状況で変化するタンパク質の機能を特定することはできません。

20 種類のアミノ酸から構成されるタンパク質は、細胞や組織の構成要素を形成し、体全体に酸素を運ぶことから、呼吸や歩行のための筋肉の収縮、消化を可能にして感染症と闘うことまで、生命維持のためのさまざまな生物学的機能に不可欠です。

科学者たちは、人体に含まれるタンパク質の数は2万から数十万に及ぶと推定しています。

タンパク質は互いに相互作用するだけでなく、DNA や RNA などの他の分子とも相互作用します。タンパク質間およびタンパク質間の複雑な相互作用により、タンパク質相互作用の複雑なネットワークが形成されます。他の細胞内および細胞間に位置するこれらのネットワークは、他のタンパク質やタンパク質ネットワークと多くの複雑なクロストークを行います。

PINNACLE の利点は、タンパク質の挙動が細胞や組織の種類によって異なることを認識できることにあります。同じタンパク質でも、健康な肺細胞と健康な腎臓細胞、あるいは病気の結腸細胞では機能が異なる場合があります。

PINNACLE は、これらの細胞や組織が同じタンパク質に異なる影響を与える仕組みを明らかにします。これは、現在のモデルでは不可能なことです。PINNACLE は、タンパク質ネットワークが存在する特定の細胞の種類に応じて、どのタンパク質が特定の会話に参加し、どのタンパク質が沈黙しているかを判断できます。これにより、PINNACLE はタンパク質のクロストークと動作の種類をより正確に解読でき、最終的には、疾患を引き起こす機能不全のタンパク質に対して、厳密に調整された薬物ターゲットを予測できるようになります。

研究者らは、PINNACLE は単一表現モデルを排除するのではなく、さまざまな細胞コンテキスト内でのタンパク質相互作用を分析できる点で、単一表現モデルを補完するものだと指摘した。

したがって、PINNACLE により、研究者はタンパク質の機能をより深く理解して予測できるようになり、重要な細胞プロセスや疾患のメカニズムを解明するのに役立つ可能性があります。

この能力は、個々の薬剤のターゲットとなる「薬物化可能な」タンパク質を正確に特定するのに役立つだけでなく、さまざまな細胞タイプにおけるさまざまな薬剤の効果を予測するのにも役立ちます。そのため、PINNACLE は、科学者や薬剤開発者が潜在的なターゲットをより効率的に特定するための貴重なツールになる可能性があります。

ハーバード大学ケンプナー自然・人工知能研究所の准教授でもあるジトニック氏は、新薬発見プロセスのこのような最適化が切実に必要だと語った。

新薬を市場に出すには 10 ～ 15 年かかり、費用は 10 億ドルにも上ります。また、発見から薬になるまでの道のりは困難を極め、最終結果は予測できないことがよくあります。実際、候補薬のほぼ 90 パーセントは医薬品にはなりません。

研究者らは、包括的な多臓器アトラスのヒト細胞データと、タンパク質間相互作用、細胞型間相互作用、組織の複数のネットワークを組み合わせて、156 種類の細胞と 62 種類の組織および臓器を網羅するパノラマ グラフィック タンパク質表現を生成するように PINNACLE をトレーニングしました。

PINNACLE はこれまでに約 395,000 の多次元表現を生成しましたが、これは現在の単一タンパク質モデルで可能な表現が約 22,000 であるのに対し、PINNACLE の 156 種類の細胞にはそれぞれ、約 2,500 のタンパク質からなるコンテキスト豊富なタンパク質相互作用ネットワークが含まれています。

現在の細胞の種類、組織、臓器の数は、モデルの上限ではありません。これまでに評価された細胞の種類は、生きた人間のドナーから提供されたもので、人体のほとんどの細胞の種類をカバーしていますが、すべてではありません。さらに、多くの細胞の種類はまだ特定されておらず、脳のニューロンなど、まれであったり調査が難しいものもあります。

PINNACLE の細胞レパートリーを多様化するために、ジトニック氏は人体全体から採取した数千万個の細胞を含むデータ プラットフォームを活用する予定です。

リー MM、ファン Y、スマティパラ M、リャン MQ、バルデオリバス A、アナンタククリシュナン AN、リャオ K、マールバッハ D、ツィトニク M.
単一細胞タンパク質生物学のためのコンテキスト AI モデル。
Nat Methods. 2024年8月;21(8):1546-1557. doi: 10.1038/s41592-024-02341-3