ヒト免疫不全ウイルス (HIV) とともに生きる人々にとって、命を救う抗レトロウイルス療法は、HIV に感染した免疫細胞がウイルスの新たなコピーを作るのを防ぎ、病気や伝染を防ぎます。
歴史的に、これらの感染細胞は「潜在的な」HIV 保有者として知られており、これは感染細胞内の HIV が完全に不活性であることを意味します。
しかし、HIV 保有細胞の一部が依然として非常に活性である可能性があるため、HIV 保有細胞全体が潜在しているという考えは、実際には誤解を招く説明です。抗レトロウイルス療法によって本格的な HIV ウイルスの生成が阻止されているにもかかわらず、感染した細胞の一部はウイルス産物を吐き出し続けています。」
ナディア・ローン博士、 グラッドストン研究所の上級研究員
科学者がこれらの細胞内の遺伝子の働きをより深く理解できれば、例えばこれらの細胞を排除したり、HIV の断片を吐き出す能力を阻止したりするなど、HIV 治療の新たな可能性が示される可能性があります。しかし、既存の研究方法ではその目的を達成できていません。
今回、ロアン氏のチームは、サンフランシスコ退役軍人医療センターのチームと協力して、HIV感染者から採取した希少なHIV感染細胞の特徴をプロファイリングするための、HIV-seqという新しいツールを開発した。
「私たちの新しいツールを使用して、抗レトロウイルス療法の開始前と開始後では、人々のHIV感染細胞に重要な違いがあることを発見しました」と、2006年に発表された研究の上級著者であるロアン氏は述べています。 ネイチャーコミュニケーションズ。 「HIVがどのように発症するのか、そしてHIV感染者の中で長寿命のHIV保有者がどのようにして数十年も持続するのかを理解するのに役立つことを願っています。」
とらえどころのないHIV感染細胞の捕捉
近年、単一細胞 RNA シーケンスと呼ばれる方法により、科学者が個々の細胞でどの遺伝子がオンになっているかを確認できるため、新しい生物医学的発見が爆発的に増えています。しかし、抗レトロウイルス療法を受けている人の活性型HIV保有細胞の研究にはあまりうまくいきませんでした。
「治療を受けている患者の血液サンプルに単一細胞 RNA シーケンスを適用した場合、多くの場合、1 人あたり 1 つまたは 2 つの細胞しか検出されませんでした」と、Roan の研究室の科学者であり、この研究の筆頭著者の 1 人である Julie Frouard 博士は述べています。 「意味のある分析をするにはそれだけでは十分ではありません。」
研究チームは、問題は、この技術が遺伝的指示を伝える分子であるRNAの特定の断片を必要とすることだと推論した。ヒト細胞内の他の多くの RNA フラグメントとは異なり、HIV によって生成される RNA の多くは必要な基準を満たしません。そのため、単一細胞 RNA シーケンスでは完全には捕捉されず、HIV を活発に産生するリザーバー細胞がこの方法では見逃される可能性があります。
この障害に対処するために、研究者らは、ウイルスに合わせてカスタマイズされた単一細胞 RNA 解析用の新しいツールである HIV-seq を開発しました。 HIV RNA フラグメントを生成する細胞を認識するように特別に設計されています。
「HIV-seqを標準的なアプローチと真っ向から比較して、より多くのHIV感染細胞と、それらの感染細胞内のより多くのHIV RNAを回収して分析しました」と、サンフランシスコVA医療センターの医師科学者であり、この研究の上級著者であるSteven Yukl医学博士は述べています。 「今回初めて、抗レトロウイルス療法によって HIV が抑制されている人々について、有意義な方法でこれらの細胞の特徴を実際に明らかにすることができました。」
貯蔵細胞が亀裂をすり抜けなくなったため、チームは治療を受けている 3 人からそのような細胞を 25 個回収しました。まだ治療を開始していない活動性 HIV 感染症患者の血液サンプルに HIV-seq を適用したところ、4 人の患者から 1,000 個を超えるリザーバー細胞が回収されました。これはこれまでで最高の数です。
「激しい」セルと静かなセル
次に科学者らは、HIV-seq を活用して、治療開始前後の HIV 感染者の HIV 感染細胞の特徴を明らかにし、これらの細胞の表面に存在するタンパク質を特定しました。
「これまでの単細胞RNA配列研究では、主に、まだ治療を開始していない人々のHIV感染細胞が分析されていました」と、現在メルボルン大学ドハティ研究所の研究員であるスシャマ・テルワッテ博士は言う。 「これらの細胞はおそらく、HIV RNA断片を生成しながら数十年存続する可能性がある治療中の人々のリザーバー細胞とはかなり異なって見えると私たちは感じました。」
実際、科学者らは、抗レトロウイルス療法の前後で、HIV 感染細胞に複数の違いがあることを明らかにしました。
治療を開始していない人々から採取した細胞は細胞毒性の特徴を示し、これは他の細胞を直接殺す能力に関連するタンパク質を持っていたことを意味します。これらの細胞には、HIV 抑制に関連する特定の遺伝子のレベルも低く、HIV が自身の新しいコピーを迅速に生成するために何らかの形でこれらの遺伝子を抑制している可能性があることが示唆されています。
「一般的な意味で、これらの細胞はかなり炎症性、あるいは激しかったと言えるでしょう」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) 泌尿器科の教授でもあるロアン氏は言う。
対照的に、治療を受けている人々の HIV 保有細胞はより静かで、抗炎症作用があり、細胞傷害作用はありませんでした。彼らはまた、細胞が死を回避し、長期生存を達成するのに役立つより高いレベルの遺伝子を示しました。
「HIVが宿主細胞の生存を優先的に促進するために使用する可能性のある経路を標的とする薬剤の臨床試験が進行中であるため、これは注目に値する」とUCSFの医学教授でもあるユクル氏は言う。 「私たちのデータは、その研究をさらに裏付けるものになります。」
科学者らは、治療を受けている人々の細胞から、より高レベルの他のタンパク質も発見した。あるタンパク質は細胞が長期間安定して増殖する能力に関係しており、他のタンパク質は HIV 産生と免疫系の両方の抑制に関係しています。これらの発見は、免疫系が活性貯蔵細胞を認識して排除すべきときに、どのようにして活性貯蔵細胞がレーダーの下を長時間飛行できるのかを説明するのに役立つ可能性がある。
「私たちはすでに、これらの生存促進経路を標的とすることでHIV保有細胞の増殖を阻止できるかどうかを、さまざまな実験室モデルでテストすることで、新たな発見の一部を構築しています」とロアン氏は言う。 「これが HIV-seq で発見できるすべての始まりに過ぎないことを願っています。」
研究について
「HIV-seqにより、ウイルス血症患者と抑制されたHIV感染者のHIV転写細胞間の遺伝子発現の違いが明らかになった」という論文がジャーナルに掲載されました。 ネイチャーコミュニケーションズ 2026 年 3 月 3 日。
著者には、Julie Frouard、Xiaoyu Luo、Natalie Gill、Reuben Thomas、および Gladstone の Nadia Roan が含まれます。スシャマ・テルワッテ、元サンフランシスコVAメディカルセンター勤務。サンフランシスコVAメディカルセンターのJoseph K Wong氏とSteven Yukl氏。 UCSF のダグラス アーネソン、アトゥル J ビュート、レベッカ ホー、スティーブン ディークス。ワシントン大学のパビトラ・ロイチョードリー氏。ザッカーバーグ・サンフランシスコ総合病院のスルギ・リー氏。
この研究は、国立衛生研究所、カリフォルニア HIV/AIDS 研究プログラム、UCSF ベイエリア CFAR、およびジェームス B. ペンドルトン財団によって支援されました。
ソース：
参考雑誌:
1772599883
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2026-03-04 04:30:00