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チャン・ザッカーバーグ バイオハブ
研究デザインと臨床結果。a、患者は米国、カナダ、オーストラリアの 32 の参加小児病院から募集されました。b、研究デザイン図。c、BAL 処理および分析ワークフロー。d、4 つのマイクロバイオーム – トランスクリプトーム クラスターが特定されました。e、すべての患者 (左) と検査前に呼吸サポートを必要とするサブセット (右) の院内生存率が BAL クラスターに従ってプロットされました。クレジット: Nature Medicine (2024)。DOI: 10.1038/s41591-024-02999-4
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研究デザインと臨床結果。a、患者は米国、カナダ、オーストラリアの 32 の参加小児病院から募集されました。b、研究デザイン図。c、BAL 処理および分析ワークフロー。d、4 つのマイクロバイオーム – トランスクリプトーム クラスターが特定されました。e、すべての患者 (左) と検査前に呼吸サポートを必要とするサブセット (右) の院内生存率が BAL クラスターに従ってプロットされました。クレジット: Nature Medicine (2024)。DOI: 10.1038/s41591-024-02999-4
骨髄移植を受けた子供達にとって、軽い呼吸器感染症でさえも命取りになる可能性がある。現在、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）とチャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・サンフランシスコ（CZ バイオハブ SF）の科学者と国際研究チームは、特定の微生物群とこれらの患者の相対的な死亡リスクとの関連性を発見した。
彼らは、すべての潜在的な問題を迅速かつ包括的に特定する洗練された方法を使用しました。 病原体 肺に存在する。新しい 勉強2024年5月23日にNature Medicine誌に掲載されたこの論文は、移植後の子供の生存率を向上させるための、より正確な診断、そして最終的には治療法への道を示しています。
米国、カナダ、オーストラリアの病院の研究者数十名を含む研究チームは、幅広い小児患者コホートを登録し、メタゲノム次世代シーケンシング（mNGS）と呼ばれる技術を使用して肺から採取した液を分析した。
研究者らは、これらのサンプルのそれぞれに存在するさまざまな微生物の相対的な豊富さを決定した後、患者を4つの異なる「クラスター」に分類し、どの子供が致命的な感染症に最もかかりやすいかを予測できるようにしました。 肺 研究チームは、他のクラスターと比較して、最も悪い結果をもたらした子どもたちは、全体的に微生物種が有意に少なかったものの、ブドウ球菌とウイルスの集団が顕著であったことを発見した。
「私たちは32の病院で229人の小児骨髄移植患者からサンプルを採取しました」と、UCSF小児科助教授で第一著者のマット・ジンター氏は語った。「全く別のコホートで検証した私たちの結果は、肺の微小環境が死亡リスクの予測、つまり予後因子となることを示しています。私たちの最終的な目標は、患者のために肺の生物学をどのように調整するかを見つけることです。」
予期せぬ敵
骨髄移植は造血細胞移植（HCT）とも呼ばれ、白血病、骨髄不全、先天性免疫不全症や鎌状赤血球症などの遺伝性疾患と闘う子供たちの命を救う治療法ですが、その手順は過酷です。骨髄中の病んだ細胞を殺すために高用量の化学療法を行うため、免疫系は抑制されますが、後に患者に移植される健康な幹細胞の成長が促進されます。
この免疫抑制により、患者は、感染の重要な段階で体内に侵入するウイルス、細菌、その他の病原体に対して非常に脆弱になります。 免疫系 「再起動しています。」
「私たちは集中治療室でこれらの患者を診ていますが、彼らは小児病院で診る患者の中でも最も重症の患者です」と、UCSFベニオフ小児病院の小児集中治療専門医で小児免疫不全集中治療プログラムディレクターのジンター氏は語った。ジンター氏は、CZバイオハブSFの社長でUCSFの生化学および生物物理学の教授であるジョセフ・デリシ氏の研究室で研究を行っている。
このグループでは肺感染症が特に多く、小児 HCT 患者の 40% が罹患しています。感染関連の肺損傷を負った小児が人工呼吸器を装着する必要がある場合、死亡率は 50% に近づきます。
「しかし、肺に侵入する可能性のある病原体の種類は数百種類あるため、従来の検査を依頼する医師は、正しい病原体を検査しているとどうやってわかるのでしょうか」と、この研究の主任著者であるデリシ氏は述べた。「この研究で使用したメタゲノム配列解析技術は、偏りがなく、仮説に依存しません。サンプルにどのような微生物が存在するかを推測するものではありません。」
デリシ、ジンター、および小児移植・細胞治療コンソーシアムの同僚らは、培養などの特定の微生物を対象とする従来の診断方法の代替として、mNGS に目を向けた。研究者らはまず、研究参加者の肺から液体を採取し、各サンプルの全 RNA を配列決定して、病原性があるかどうかに関係なく、存在するあらゆる種類の微生物を検出した。
研究者らがこの配列データを、無料のクラウドベースのメタゲノムプラットフォームであるChan Zuckerberg IDにアップロードしたところ、細菌やウイルス以外にも、猫の糞便中に見られる寄生虫であるトキソプラズマ、土壌中に見られるアメーバであるアカンサメーバ、真菌のクリプトコッカスやニューモシスチスなど、いくつかの微生物が存在することを発見し、研究者らは驚いた。
「HCT 患者の肺感染症は複雑です。一般的な微生物が原因となる場合もありますが、非常にまれで珍しい微生物が原因となる場合もあります」と Zinter 氏は言います。「現在、適切な臨床検査がないため、これらの患者を治療する医師も気付いていない微生物を発見しました。」
スイートスポット
研究者らは、患者の肺の微生物叢の構成に基づいて、参加者を 4 つのクラスターに分類し、各グループの臨床結果を判定した。最も死亡率が高く、肺に炎症と細胞損傷が見られたクラスターの患者では、肺の微生物叢における微生物種の全体的な減少が顕著であったが、ブドウ球菌とウイルスの集団が目立っていた。
「マイクロバイオームがあまりにも大きく成長して感染を引き起こすか、あるいは減少して存在しなくなるかという微妙なバランスがある」とジンター氏は言う。「まるでゴルディロックスの喩えのように、中間点がちょうど良いようだ」
つまり、肺の免疫環境が異常であればあるほど、研究で発見された肺の微生物叢の異常も大きくなり、感染率も高くなるとジンター氏は述べた。
研究者らはまた、抗生物質による治療と細菌の減少、それに伴ってウイルスや真菌の集団が増加するという強い関連性も発見した。重症患者はより多くの抗生物質を投与される傾向があるため、微生物による死亡原因を解明するのは簡単ではないと研究者らは述べた。
「メタゲノミクスは、HCT 後の子どもたちの転帰を改善するための現実的な方法です」とデリシ氏は言う。「メタゲノミクスは、患者に何が起きているかに関する豊富なリアルタイム情報を提供し、医師が命を救う決定を下せるようにします。」
詳しくは：
Matt S. Zinter他「幹細胞移植を受ける小児患者における細菌叢異常による肺障害の病態生物学的特徴」Nature Medicine（2024年）。 掲載日：10.1038/s41591-024-02999-4
ジャーナル情報:
ネイチャーメディシン
Chan Zuckerberg Biohub提供
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#新しい配列解析法で肺の微生物叢を分析し骨髄移植後の子供の死亡率を予測
2024-05-28 16:18:56