新しい研究は、ゴルジストレスがT細胞の腫瘍と戦う能力にどのような影響を与えるかを示しています

ゴルジ装置は、細胞内か細胞外かに関係なく、最終目的地に送られるタンパク質を修飾、分類、パッケージ化します。これは中核的な機能ですが、特にミトコンドリアや小胞体のような他の細胞小器官と比較した場合、がん免疫学の設定ではほとんど研究されていません。

「そこで、私たちはゴルジ装置をもう少し詳しく調べることに興味がありました。ゴルジ装置は明らかに重要な細胞小器官です。ゴルジ装置はどのように変化しているのでしょうか、あるいはがんと戦うという点でT細胞内でその役割は何でしょうか?」医学博士/博士のナサニエル・オーバーホルツァー氏は言う。 MUSCホリングスがんセンターのがん生物学・免疫研究プログラムの共同リーダーであり、MUSC医科大学細胞療法センターの科学ディレクターでもあるShikhar Mehrotra博士の研究室で働いていた学生。

結局のところ、ゴルジ体の正常な機能は、T 細胞ががん細胞を殺す際にどの程度うまく機能するかに大きく関係しています。シグナル伝達軸がどのようにしてゴルジ体ストレスを軽減し、ゴルジ体が適切に機能できるようにするかを理解することは、研究者が T 細胞を強化するために追求すべき新たな治療標的の可能性を示しています。それだけでなく、オーバーホルツァーの研究は、ゴルジ体が免疫療法に最も強い T 細胞を選択するためのバイオマーカーとしてどのように使用できるかを示しています。

Oberholtzer が筆頭著者、Mehrotra が上級著者、および Hollings の科学者チーム 出版された 今月の調査 科学の進歩。

免疫系の一部である T 細胞は、がん細胞を殺すことができます。 CAR-T 細胞は、個人の体の表面にあるタンパク質を標的とするように研究室で改変された T 細胞です。 がん細胞。 CAR-T 細胞は患者ごとにカスタムメイドされます。

T 細胞と CAR-T 細胞は両方とも、敵対的な腫瘍微小環境では「疲弊」する可能性があります。メロトラの研究室は、これらの細胞を強化して戦うことができるようにする方法を検討しています 癌 より長い間。

「腫瘍の微小環境全体が腫瘍自体にとっては有利ですが、そこに侵入しようとする他の細胞にとっては有利ではありません」とMehrotra氏は述べた。

人間と同じように、細胞も常にストレスにさらされています。 生化学反応 アンバランスになってしまったものと、 機械的応力 移動から。一時的なストレスは良いこともあります。運動を通じて筋肉にストレスを与えると筋肉が強化され、細胞に対する一時的なストレスが細胞の反応を促し、最終的に筋肉を強化します。

「しかし、このストレスがそこに留まると、それは腫瘍微小環境で起こることですが、細胞は単に継続的なストレスにさらされるだけであり、それは非常に異なる表現型と死につながるでしょう」とMehrotra氏は述べた。

しかし、研究者らはゴルジ体を次の方法で処理すると、 硫化水素 より多くのストレスに耐えられるT細胞を作り出しました。

「硫化水素は、ほぼすべての種類の哺乳動物に存在するガス状のシグナル伝達分子です。通常、硫化水素はさまざまな細胞プロセスの副産物ですが、実際には非常に重要なシグナル伝達の役割も果たしていることが示されています」とオーバーホルツァー氏は述べた。

「硫化水和と呼ばれるプロセスを通じてタンパク質を修飾することができ、そこでシステイン残基が修飾され、その活性が変化する可能性があります。」

このプロジェクトで、オーバーホルツァーは、ゴルジ装置内の Prdx4 と呼ばれるタンパク質を修飾するこの硫化プロセスが、酸化環境での保護を与えることを発見しました。

「腫瘍の微小環境がT細胞に与えるストレス要因があると、ゴルジ体の破壊または断片化が起こり、ゴルジ体は本質的にその機能を果たせなくなります。硫化水素はその破壊から保護します」とオーバーホルツァー氏は語った。 。

この保護効果を調べることで、研究者らはゴルジ体そのものをさらに詳しく調べるようになりました。

「基本的に、単純なマーカーとしてゴルジ体を使用する場合、T細胞のゴルジ量が多い場合と少ない場合、ゴルジ量が多い細胞の方が腫瘍細胞を殺し、腫瘍を制御する能力がはるかに優れています」とオーバーホルツァー氏は説明した。

研究者らは、ホリングスのフローサイトメトリーおよび細胞ソーティング共有リソースで細胞ソーティング技術を使用し、含まれるゴルジの量に従って T 細胞をソートしました。上位 30% には Golgi-hi というラベルが付けられ、下位 30% には Golgi-lo というラベルが付けられました。

「基本的に、ゴルジ体を高発現している細胞はすべて、非常に異なる表現型を持っています。それらは消耗が少なく、腫瘍の制御においてはるかに強力です」とMehrotra氏は述べた。

この前臨床研究は、T細胞をゴルジ-hiとゴルジ-loに分類し、ゴルジ-hi細胞のみを患者に再注入することで、症状を制御する可能性が高まることを示唆しています。 腫瘍。

「現在、細胞治療センターでいくつかの検証研究を行っており、トランスレーショナル能力があるかどうかを確認する臨床試験を開始できる可能性があります」とオーバーホルツァー氏は述べた。

細胞内のすべての細胞小器官がストレスにさらされている場合のゴルジストレスの役割を理解するには、さらなる研究も必要です。 腫瘍微小環境。