新しい免疫療法が卵巣癌治療をどのように変換できるか

何十年もの間、卵巣癌治療の物語はしばしば同じパターンに従ってきました：手術、化学療法、再発、繰り返し。

これが厳しい現実でした サナズ・メマルザデ博士 2年目のUCLA居住者として、若い女性が治療を循環するのを見て、病気の避けられない帰還に直面するだけで遭遇しました。

「これらの女性の何人かは比較的若く、すでに複数の手術を受けていましたが、彼らの癌は戻ってきて、死にかけていました」と彼女は思い出しました。 「「これらの患者のためにできることがもっとある必要がある」と思ったことを覚えています。」

医療教科書、研究会議、専門家との会話を通じて、彼女の回答の検索は、冷静な事実を明らかにしました。卵巣癌の治療は40年で有意義に変化していませんでした。医学の進歩が他の癌のブレークスルーをもたらしたとしても、卵巣癌患者は、悪性腫瘍の最も高い再発率の1つ（国立衛生研究所によると80％）と死亡率に直面し続けました。

「それは、私が婦人科がんと診断された女性を支援することに自分のキャリアを集中させる動機になったときです」と彼女は言いました。 「そして、私は標準的な臨床研究だけでなく、研究を通じてもそれを行うことを誓いました。」

前進する新しい道を見つけることを決意したメマルザデは、分子生物学の博士号を追求し、下で訓練しました オーウェン・ウィット博士、大手がん研究者であり、創設者 EliとEdythe UCLAの再生医療および幹細胞研究の広いセンター。

Witte Labで、彼女は幹細胞ベースのモデルを使用して基本的なレベルで癌を研究する方法を学びました。それがどのように発生し、進化し、最も重要なことに、それがどのように治療を回避するかです。

今、婦人科がんの外科医と科学者の両方として、彼女は時間を手術室と 彼女自身の研究室 UCLA Broad Stem Cell Research Centerで。彼女の仕事は、卵巣癌を治療するだけでなく、その復帰を防ぐセラピーを開発するという特異な使命によって推進されています。

この治療法を特に有望にしているのは、その「既製の」可能性です。患者ごとにカスタムメイドする必要がある従来のCAR-T細胞治療とは異なり、CAR-NKT細胞は寄付された血液幹細胞から大量生産され、あらゆる患者に使用される可能性があります。

成功すれば、彼らの仕事は卵巣癌治療を変革する可能性があり、長い間医学的進歩に抵抗してきた病気に新たな希望を提供します。

なぜ卵巣がんが戻ってくるのか、そしてそれを止めることができますか？

卵巣癌は、早期にめったに検出されないため、最も致命的な婦人科の悪性腫瘍です。よく一般的な病気を反映する日常的なスクリーニングテストや症状がないため、ほとんどの場合、癌が卵巣を超えて拡散するまで診断されません。

それまでに、標準的なアプローチは一貫しています。手術に続いて化学療法が続きます。当初、これはしばしば機能します – 癌は縮小し、時には消滅します。しかし、患者の80％以上では、戻ってきます。そして、それがするとき、それは違います。

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CAR-NKT細胞（青）腫瘍細胞（マゼンタ）を示す電子顕微鏡（SEM）画像

各再発により、病気は治療に対してより耐性があり、より攻撃的で排除するのが難しくなります。ある時点で、患者は単に選択肢がなくなっています。

「私が持っている最も難しい会話は、攻撃的な手術、化学療法のラウンドの後に積極的な手術を行った患者とのことです」と、現在は産婦人科の教授であり、分子および医療薬理学の教授であるMemarzadeh氏は述べています。 UCLAのDavid Geffen医学部。

卵巣がんを特に致命的にするのは、検出されないものを広める能力だけではありません。科学者が免疫抑制腫瘍微小環境と呼ぶものを作成します。本質的には、免疫細胞がそれを攻撃するのを防ぐ生物学的シールドです。前立腺、肺がん、乳がんなどの他の固形腫瘍もこれらの微小環境を作り出しますが、卵巣癌はこの防御に優れています。

「腫瘍を要塞として想像してください」とメマルザデ、 UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center、提案された。 「それは私たちが戦っている癌細胞だけでなく、彼らが彼ら自身の周りに構築したエコシステム全体です。」

この敵対的な環境は、血液がんに対して非常に効果的であるCAR-T細胞療法が卵巣癌や他の固形腫瘍に対して不足している理由を説明しています。免疫細胞は、これらの防御を単に侵害することはできません。

これは、ヤンの小説で、より強力な免疫細胞療法が新しい可能性を提供する場所です。

CAR-NKT細胞が卵巣癌の防御を克服する方法

Yangは、体の自然な癌と戦う能力の研究に何年も費やしてきた免疫学者であり、腫瘍とその防御システムの両方を標的とするアプローチを開発しました。

キーは、不変天然キラーT細胞、またはNKT細胞と呼ばれるまれであるが強力な免疫細胞にあります。 Yangのチームは、これらの細胞をキメラ抗原受容体またはCARで設計し、本質的に腫瘍の保護環境を破壊する自然な能力を維持しながら、本質的に精密なターゲティング能力を与えています。

「これらのCAR-NKTセルを特別なものにしているのは、彼らの二重の行動です」と、微生物学、免疫学、および分子遺伝学の教授であるヤンは説明しました。 「彼らはがん細胞を直接殺すことができますが、腫瘍を保護する免疫抑制細胞も排除します。要塞とそのディフェンダーの両方を同時に倒すようなものです。」

CAR-NKT細胞療法のもう1つの大きな利点は、アクセシビリティの可能性です。従来の細胞免疫療法では、患者の免疫細胞を収集し、実験室でそれらを操作し、患者に戻す必要があります。これは、数週間かかり、数十万ドルかかるプロセスです。これらの治療を買う余裕がある患者でさえ、待機期間は攻撃的な癌を前進させることができます。

YangのCar-NKT細胞療法は、まったく異なるパラダイムを表しています。

NKT細胞は、本質的に患者の免疫システムと互換性があり、患者ごとにこの療法を製造する必要性を排除します。ヤンのチームは、する方法を開発しました これらの細胞を大量生産します 寄付された血液幹細胞から。 1回の寄付は、数千の治療に十分な細胞を生成する可能性があり、数十万から約5,000ドルのコストを削減する可能性があります。

「私たちの目標は、最終的には世界中の病院でCAR-NKT細胞を凍結することです。そうすれば、必要に応じて患者はこの治療にアクセスできるようになります」と、がんセンターのメンバーでもあるヤンは言いました。 「カスタム治療を数週間待つ代わりに、医師は他の薬と同様に、これらの細胞をすぐに処方することができました。」

コラボレーションがどのように卵巣癌研究を加速しているか

YangとMemarzadehのコラボレーションは、UCLA Broad Stem Cell Research Centerでの学際的研究の変革の可能性を例示しています。それらの接続は、共有された実験室スペースよりも深く動作します。免疫学の先駆的な人物のいくつかを通して共有された科学的系統にまでさかのぼります。ヤンはノーベル賞受賞者のデイビッド・ボルチモア博士の下で訓練を受け、メマルザデは自分自身がボルチモアで訓練したウィッテの下で学び、彼らの異なる専門分野を橋渡しするのに役立つ知的枠組みを作成しました。

Elena Zhukova/UCLA Broad Stem Cell Research Center

リリ・ヤン博士と研究室の学生

彼らのコラボレーションの強さは、彼らのさまざまな視点が互いに補完する方法にあります。 Yangは洗練された免疫学技術と画期的なCAR-NKT細胞技術をもたらしますが、Memarzadehは、患者由来の腫瘍サンプルと臨床データとともに、がん治療の最前線からの重要な洞察を提供します。

「これらの学際的なコラボレーションは、困難な問題を解決するためにさまざまな専門知識を結びつけることが重要です」とMemarzadehは強調しました。 「明らかに、これは挑戦的な問題です。そうでなければ、今までに解決されていたでしょう。」

患者由来の腫瘍サンプルを使用した臨床検査では、CAR-NKT細胞が腫瘍環境を変換して新しい癌の成長を阻害する一方で、非常に耐性のある卵巣癌細胞さえも排除できることが示されています。

「特にエキサイティングなのは、これらの細胞がどのように最初の治療後も保護効果を維持し、維持する方法です」とメマルザデは指摘しました。 「腫瘍が縮小するだけでなく、癌が戻ってくるのがはるかに難しくなる可能性のある変化が見られます。」

と カリフォルニア再生医療研究所からの支援、チームは現在、臨床試験を開始するために食品医薬品局に適用するために必要な前臨床研究の完了に取り組んでいます。

この作業のために、彼らは仲間のUCLA教員メンバーと提携しています – バイオインフォマティック マッテオ・ペレグリーニ博士 そして生物統計学者 ジン・サイ博士 – データ分析と統計的モデリングの専門知識は、調査結果を厳密で臨床的に実行可能な療法に変換するために重要です。

Elena Zhukova/UCLA Broad Stem Cell Research Center

LR：博士リリヤン、博士マッテオ・ペレグリーニ、博士Sanaz MemarzadehとDr.ジン・サイ

CAR-NKT細胞療法は他の種類の癌に対して働くことができますか？

彼らの最初の焦点は卵巣癌に残っていますが、この研究の意味ははるかに超えています。卵巣癌を治療に耐性にするのと同じメカニズムは、肺がんから乳がんなど、他の多くの固形腫瘍によって共有されています。

「他の癌タイプの前臨床研究では、すでに有望な結果が見られます」とヤンは言いました。 「癌細胞を攻撃しながら腫瘍の防御を分解する能力は、多くの治療が困難な癌に対するゲームを変えるアプローチになる可能性があります。」

ラボはまた、CAR-NKT細胞をさらに強力にし、誘導された多能性幹細胞からそれらを生成する方法をさらに強力にする方法を含む、治療の次世代改善にも取り組んでいます。

Memarzadehにとって、この作品は、彼女ががん病棟で行った初期の約束の成就を表しています。

「患者に彼らの癌が戻ってきたことを伝えなければならないたびに、私たちがその会話を変えることにどれだけ近いかを考えます」と彼女は言いました。 「私たちは別の治療法を開発するだけではありません。この病気の経過を根本的に変えるために取り組んでいます。」