ジャーナルに掲載された最近の研究では ネイチャーメディシン、 研究者らは、血漿タンパク質を使用して生物学的年齢とそれに伴う健康リスクを予測するプロテオーム年齢時計を開発しました。研究者らは、この時計が年齢を正確に予測し、さまざまな集団における主要な慢性疾患、多重疾患、死亡率のリスクと関連していることを発見しました。
勉強： プロテオーム老化時計は、多様な集団における死亡率と一般的な加齢関連疾患のリスクを予測します画像クレジット: kiehlord / Shutterstock
背景
老化は、心臓病、脳卒中、糖尿病、がんなどの慢性疾患の発症の重要な要因ですが、その時期と重症度は個人によって異なります。生物学的老化を推定するために実年齢がよく使用されますが、正確な代替尺度ではない可能性があります。この研究は、大規模で多様な集団でプロテオーム年齢時計を検証した最初の研究であり、加齢に伴う疾患と死亡率を予測する強力なツールを提供するという点で重要です。個人の生物学的機能を反映するオミックスデータを使用すると、より正確な推定を行うことができます。生物学的老化は、慢性疾患、障害、および医療需要のリスクに影響を及ぼします。これまで、デオキシリボ核酸メチル化（DNAm）時計が生物学的年齢の測定に使用されてきましたが、タンパク質レベルは、老化のメカニズムに関するより直接的な洞察を提供できる可能性があります。これまでの研究では、疾患リスクと死亡率を予測するためにプロテオーム年齢時計が開発されていましたが、大規模で多様な集団でそれを行ったものはありませんでした。そのため、本研究の研究者らは、さまざまな集団にわたってプロテオーム年齢時計を開発・検証し、慢性疾患、死亡率、老化関連特性のリスクに対する予測力を評価することで、このギャップに対処しました。
研究について
本研究では、英国バイオバンク (UKB)、中国カドゥーリーバイオバンク (CKB)、FinnGen の 3 つの大規模バイオバンク コホートからデータを取得しました。研究者らは、Olink Explore 3072 プラットフォームを介してプロテオーム年齢時計を開発し、検証しました。この時計は、実年齢とは異なる可能性のある特定のタンパク質の発現レベルに基づいて、人の生物学的年齢を予測できます。「ProtAgeGap」と呼ばれるこの差を分析し、老化、虚弱、および疾患との関係を調査しました。
UKB（年齢39〜71歳、女性54%）から合計45,441人、CKB（年齢30〜78歳、女性54%）から3,977人、FinnGen（年齢19〜78歳、女性52%）から1,990人の参加者が含まれました。プロテオームデータはコホート全体で処理および正規化され、品質管理後に2,897個のタンパク質が分析用に選択されました。勾配ブースティングモデル（LightGBM）が採用され、実年齢の予測において他の機械学習モデルよりも優れた性能を示しました。再帰的特徴除去により、最も重要な20個のタンパク質を特定し、高精度を維持する最小限の予測モデル（ProtAge20）を形成しました。このモデルは、UKBで5倍交差検証を使用してトレーニングおよび検証され、CKBおよびFinnGenコホートに適用されてProtAgeGapが計算されました。統計分析には、線形回帰またはロジスティック回帰、Cox 比例ハザード モデル、機能エンリッチメント分析、Shapley 加法説明 (SHAP) 相互作用分析、Kaplan-Meier 生存分析、およびタンパク質間相互作用 (PPI) ネットワーク視覚化が使用されました。
a、UKB 参加者は、70:30 の比率でトレーニング セットとテスト セットに分けられました。トレーニング セットでは、2,897 の血漿タンパク質と 5 倍交差検証を使用して、LightGBM モデルが実年齢を予測するようにトレーニングされました。Boruta 特徴選択アルゴリズムを使用して実年齢の予測に関連する 204 のタンパク質を特定し、これらの 204 のタンパク質を使用して改良された LightGBM モデルを再トレーニングし、UKB テスト セットで評価しました。b、CKB と FinnGen からの独立したデータを使用して、プロテオーム年齢時計モデルをさらに独立して検証しました。c、タンパク質予測年齢 (ProtAge) は、5 倍交差検証と LightGBM を使用して、完全な UKB サンプルで計算されました。ProtAgeGap は、ProtAge と実年齢の差として計算されました。線形回帰とロジスティック回帰を使用して、ProtAgeGap と、生物学的老化マーカーおよび虚弱性および身体的/認知的状態の尺度の包括的なパネルとの関連性をテストしました。さらに、Cox比例ハザードモデルを使用して、ProtAgeGapと死亡率、14の一般的な病気、12のがんとの関連性をテストしました。CKBのサンプルサイズが小さく、FinnGenに病気の症例がないため、ほとんどの関連性分析はUKBでのみ実施されました。図は、 バイオレンダー。
結果と考察
11～16 年の追跡期間中、CKB、UKB、FinnGen コホートではそれぞれ 10.6%、36%、1% の死亡がありました。合計 204 個の老化関連タンパク質が特定され、年齢とこれらのタンパク質の関連性は時間の経過とともに安定していることがわかりました。
ProtAgeGapは、生物学的老化マーカーおよび臨床結果と相関関係にあることがわかった。これは、多疾患、全死亡率（ハザード比）のリスクの強力な予測因子であることが示された。 [HR] = 1.15 /年 ProtAgeGap）、およびアルツハイマー病（HR = 1.11）、慢性腎臓病（HR = 1.14）、および2型糖尿病（HR = 1.13）を含む14の非がん性疾患との関連が示されました。さらに、ProtAgeGapは、乳がん（HR = 1.12）、肺がん（HR = 1.09）、および前立腺がん（HR = 1.08）などのがんリスクとの関連も示しました。ProtAgeGapは、さまざまな生物学的老化マーカー（例：テロメア長、インスリン様成長因子-1）および認知機能と身体機能の指標とも関連していることがわかりました。非喫煙者と標準体重の個人を含む感度分析により、これらの関連性が確認されました。
研究によると、プロテオーム年齢時計は、細胞外マトリックス相互作用、免疫反応と炎症、ホルモン調節、生殖、神経発達、分化など、多様な生物学的機能に関与するタンパク質によって大きく影響を受けます。プロテオーム時計は DNAm 時計と限定的に重複しており、新しい老化関連タンパク質を浮き彫りにし、老化バイオマーカーに関する追加的な洞察を提供しています。この研究は、タンパク質間の非線形関連と相互作用を可能にする勾配ブースティング モデルの使用によって強化されており、他のモデルと比較して一般化可能性が向上しています。ただし、この研究は、Olink Explore 3072 プラットフォームのみを使用しているためタンパク質の範囲が限られており、DNAm 年齢時計と直接比較するための DNAm データが不足しているという制限があります。
結論
結論として、本研究で開発されたプロテオーム年齢時計は、生物学的老化の堅牢な予測システムを提供し、加齢に伴う疾患、虚弱性、死亡メカニズムに関する洞察を提供します。本研究は、血漿プロテオミクスが生物学的年齢を測定するための信頼性の高い方法であり、それによって薬物標的、新しい介入、またはライフスタイルの変更を導き、早期死亡率を減らし、主要な加齢に伴う健康状態の発症を遅らせる可能性があることを示唆しています。
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#新しいプロテオーム時計は多様な集団の生物学的年齢と主要な健康リスクを予測する
2024-08-12 03:05:00