新しいエピジェネティック時計は年齢の測定方法を再発明する

「これまでの時計は、メチル化パターンと老化と相関関係があることがわかっている特徴との関係を考慮していましたが、どの要因が体の老化を早めるか遅くするのかを教えてくれませんでした。私たちは原因と結果を区別する最初の時計を作成しました。」責任著者でBWHの遺伝部門の主任研究員であるヴァディム・グラディシェフ博士はこう述べた。 「私たちの時計は、老化を促進する変化と老化に対抗する変化を区別して、生物学的年齢を予測し、老化介入の有効性を評価します。」

老化研究者らは、DNAメチル化（遺伝子機能を形成する遺伝子構造の変化）とそれが老化プロセスに及ぼす影響との関連性を長い間認めてきた。 特に、CpG部位として知られるDNAの特定の領域は、老化とより強く関連しています。 喫煙や食事などのライフスタイルの選択は DNA メチル化に影響を与えますが、遺伝的遺伝にも影響を与えるため、同じようなライフスタイルを持つ人でも異なる速度で老化する可能性があることが説明されています。

既存のエピジェネティック時計は、DNA メチル化パターンを使用して生物学的年齢 (年代順ではなく細胞の実際の年齢) を予測します。 しかし、これまでのところ、生物学的老化を引き起こすメチル化の違いと、単に老化プロセスと相関するメチル化の違いを区別する既存の時計は存在しませんでした。

グラディシェフ研究室の大学院生である筆頭著者のケジュン (アルバート) インは、大規模な遺伝データセットを使用して、データをランダム化し、DNA 構造と観察可能な形質の間の因果関係を確立するために使用される手法であるエピゲノムワイドのメンデルランダム化 (EWMR) を実行しました。 20,509 の CpG 部位で 8 つの老化関連特性の原因となる。 老化に関連する 8 つの特性には、寿命、超長寿 (90 パーセンタイルを超えて生存することとして定義)、健康寿命 (主要な加齢関連疾患の初発年齢)、フレイル指数 (健康の蓄積に基づく人の虚弱さの尺度) が含まれます。生涯にわたる健康障害）、自己評価による健康状態、家族歴、社会経済的地位、その他の健康要因を組み込んだ 3 つの広範な加齢関連測定値。

これらの形質とそれに関連する DNA 部位を念頭に置いて、Ying は、原因となる DNA 因子に基づいて生物学的年齢を予測する一般的な時計である CausAge と、損傷または保護的な変化のみを含む DamAge および AdaptAge と呼ばれる 3 つのモデルを作成しました。 その後、研究者らは「スコットランド世代コホート」の 18 歳から 93 歳までの 7,036 人の血液サンプルを分析し、最終的にコホート内の 2,664 人のデータに基づいてモデルをトレーニングしました。

これらのデータをもとに、研究者らは生物学的老化の原因となるヒトの CpG 部位を特定するマップを開発しました。 このマップにより、研究者は老化の原因となるバイオマーカーを特定し、さまざまな介入がどのように長寿を促進または老化を促進するかを評価することができます。

科学者たちは、フラミンガム心臓研究と標準老化研究で 4,651 人から収集されたデータに基づいて時計の有効性をテストしました。 彼らは、DamAgeが死亡率などの有害な転帰と相関し、AdaptAgeが長寿と相関していることを発見し、加齢に伴う損傷が死亡リスクに寄与する一方で、DNAメチル化に対する保護的変化が寿命延長に寄与する可能性があることを示唆している。

次に、幹細胞を再プログラムする（皮膚細胞などの特殊な細胞を、体内のさまざまな種類の細胞に成長できる、より若くて明確でない状態に戻す）ことで生物学的年齢を評価する時計の機能をテストしました。 新たに形質転換した細胞に時計を適用すると、DamAge は減少し、再プログラミング中の加齢に伴う損傷の減少を示しましたが、AdaptAge は特定のパターンを示さなかったのです。

最後に、チームは、がんや高血圧などのさまざまな慢性疾患を患う患者の生体サンプルや、喫煙などのライフスタイルの選択によって損傷したサンプルで時計の性能をテストしました。 DamAge は加齢に伴う損傷に関連する症状で一貫して増加する一方、AdaptAge は減少し、保護的適応を効果的に捉えています。

「老化は複雑なプロセスであり、老化に対するどのような介入が実際に効果があるのかはまだわかっていない」とグラディシェフ氏は語った。 「私たちの発見は老化研究に一歩前進をもたらし、生物学的年齢をより正確に定量化し、寿命を延ばすための新しい老化介入の能力を評価できるようになります。」