過剰な炎症促進反応は、敗血症患者の組織損傷や臓器不全を引き起こす可能性があります。 同時に、持続的な抗炎症反応が持続的な免疫抑制環境を促進します。 [17]。 敗血症による免疫抑制は敗血症死亡率の重要な要因である [6]。 感染症の重症度と患者の免疫状態の直接的な証拠を提供することが重要です。 2009年から2019年の間に感染症患者において最も頻繁に研究されたバイオマーカーはPCTとCRPでした [18]。 我々は、LDN および MDSC サブセットが CRP および PCT レベルと正の相関があることを観察し、これらが潜在的な感染バイオマーカーである可能性があることを示唆しています。
好中球は、侵入した病原体に対する免疫反応において保護的な役割を果たします [19]。 正常な好中球とは異なり、LDN は、骨髄球様または帯状の核、未熟顆粒球、多葉核、および成熟好中球によって証明される、明らかな異常な免疫学的機能を示します。 [20]。 LDN は、Ficoll-Hypaque 勾配を使用して最初に分離され、SLE、関節リウマチ、および急性リウマチ熱の患者の PBMC で最初に同定されました。 [21]。 私たちの結果は、感染症または敗血症の患者の LDN レベルが健康な対照 (HC) よりも高いことを示しました。 この結果は、集中治療室 (ICU) に入院した敗血症患者 26 人の方が 15 人の HC よりも LDN レベルが高かったという別の研究と類似しています。 [20]。
感染部位に関しては、局所血流混合感染群の方が局所感染群よりもLDNレベルが高かった。 LDN は、血流中の感染と局所的な感染を区別できます。 私たちの研究では、細菌感染では LDN も上昇しましたが、ウイルス感染では LDN レベルは正常でした。 したがって、LDN には細菌感染とウイルス感染を正確に区別できる可能性があります。 これは、細菌感染症患者の末梢血中に大量のLDNが検出されたという以前の研究と同様の発見である。 [22]。 LDN は二次感染の発生率の上昇と関連しています。 ある研究では、LDNの初期レベルが高いと、敗血症患者における二次院内感染のリスクが高いと関連していた [23]おそらく、LDN が高レベルのミトコンドリア活性酸素種 (ROS) と好中球細胞外トラップ (NET) を生成するためと考えられます。 [9, 24, 25]。 自然発生的な NET には高レベルの酸化ミトコンドリア DNA が含まれており、これにより IFN-β の合成が引き起こされ、内皮損傷や血管障害が促進され、血小板が活性化され、血栓症が促進される可能性があります。 [26]。
M-MDSC および PMN-MDSC は、病理学的に活性化された好中球および単球です。 [15]。 したがって、MDSC サブセットをその起源に従って分析しました。 感染群と敗血症群の単球数が HC 群よりも高いことが観察されましたが、感染群と敗血症群の間に有意差はありませんでした。 単球の割合は感染グループで最も高く、次に健康なコントロール、そして最後に敗血症グループでした。 好中球の数とパーセンテージ、MLR、および NLR は、HC、感染、および敗血症のグループで徐々に増加しました。 これは、敗血症では、成熟好中球と未熟好中球のレベルがHCと比較して比例して増加し、単球レベルが減少したという我々の発見を裏付けるものである。 [27]。
MDSC 様細胞 (MDSC-LC) は、その表現型に基づいてスクリーニングできます。 免疫抑制機能を持つ MDSCs-LC は MDSCs として識別可能 [16, 28]。 MDSC の機能のテストと検証は行っていません。 それでも、我々の研究では、M-MDSC と PMN-MDSC のレベルが HC グループで最も低く、感染グループで高く、敗血症グループで最も高いことが示されました。 マティアスら。 ICUに28日以上入院した患者ではMDSCが急速かつ永続的に増加したと述べている [29]。 さらに、29人の敗血症患者と15人の健康なドナーからなるコホートでは、MDSCの動員、表現型、抑制機能に関連する遺伝子が上方制御されていたのに対し、適応免疫と炎症に関連する遺伝子は下方制御されていた。 [23]。 ユーヘルら。 M-MDSC は敗血症の有無にかかわらず ICU 患者で増加し、CD14-CD15+ 低密度 PMN-MDSC は敗血症患者で特に増加することを実証しました。 [23]。
感染部位のサブグループ分析では、63 の局所感染、8 つの血流感染、および 14 の血流と局所の混合感染グループにおいて、血流感染では混合感染よりも M-MDSC が低いのに対し、局所感染では PMN-MDSC が低いことが判明しました。血流局所混合感染症よりも。 感染性病原体サブグループの分析により、M-MDSC は真菌およびウイルス感染の同定において重要な役割を果たしているのに対し、PMN-MDSC は真菌および細菌感染の同定において主要な役割を果たしていることが示されました。 さらに、M-MDSC と PMN-MDSC の両方のレベルは、ウイルス感染と比較して細菌感染の方が高かった。 この結果は、循環CD14+HLA-DRlo/- M-MDSCの数がグラム陽性敗血症患者よりもグラム陰性敗血症患者の方が多いことを発見した研究の結果と一致している。 [23]。
SOFA スコアは臓器機能不全の重症度に関連しており、敗血症患者の死亡確率の増加を示します。 [1]。 LDN および MDSC サブセットは SOFA スコアおよび機能不全臓器の数と正の相関があり、これらが敗血症の予後バイオマーカーとなる可能性があることが示唆されました。 PMN-MDSC の初期レベルが高いと、敗血症患者における二次院内感染のリスクが高くなります。 以前の研究では、院内感染のある9人の患者と院内感染のない27人の患者の間でM-MDSCに有意な差がないことが実証されました。 [23]; しかし、我々は、PMN-MDSC と M-MDSC の両方が二次感染のより高い発生率と関連していることを発見しました。 この結果の違いは、研究への参加者の数によるものである可能性があります。 ここでは、二次感染のある患者と二次感染のない患者 24 名と 61 名をそれぞれ分析しました。 さらに、我々の研究では、全血ではなく PBMC 中の M-MDSC の割合が実証されました。 ショックを伴う敗血症患者とショックを伴わない敗血症患者の間で M-MDSC レベルに有意な差はないにもかかわらず、ショックサブグループの MDSC は非ショックサブグループよりも高かった。 これは、敗血症患者の数が少なすぎて統計的証拠を作成できないためである可能性があります。
早期に死亡した患者は、12 時間後と 24 時間後に MDSC の初期割合が最も高かった [29]。 たとえば、動物実験では、敗血症マウス由来の MDSC の存在下では T 細胞の増殖が 75% 減少し、非感染対照由来の MDSC の存在下では 40% 減少しました。これは、敗血症の新生児由来の MDSC がより抑制的であることを示しています。 [30]。 ヒトでは、敗血症患者の MDSC は、健康な対照 T 細胞が IFN-γ および IL-4 サイトカインを産生する能力を大幅に抑制します。 [29]。 趙ら。 MDSCはイタコン酸を分泌してCD8+ T細胞の増殖、サイトカイン産生、細胞毒性を抑制することを発見した [31]。 ホーレンら。 は、感染後少なくとも6週間で、入院した敗血症生存者においてMDSCが有意に増加したことを実証した。 しかし、敗血症から単離されたMDSCは、敗血症発症後14日以降のみ、T細胞の増殖とIL-2産生を阻害することにより免疫抑制機能を示します。 [32]。 MDSCはT細胞の数と機能を抑制するだけでなく、Tregの数も増加します [33]IL-10などの免疫抑制機能を持つサイトカインを生成します。 [34] とTGF-β [35]敗血症患者の予後に影響を与える。
LDN および MDSC の使用による敗血症の予後に関する研究はありませんでした。 敗血症における M-MDSC の予後価値に関する唯一の報告は、Schrijver et al. によって発表されました。 肺敗血症では、生存者は28日間非生存者よりも1.64倍多くのM-MDSCを発現していることが示された。 [36]。 私たちの研究では、LDN と MDSC は敗血症の重症度と正の関連性を示しました。 したがって、生存者と非生存者におけるそれらの予後価値を評価しました。 M-MDSC レベルは生存者よりも非生存者の方が高く、Cox 回帰分析により、M-MDSC が 28 日死亡率の独立した予測因子であることが実証されました。 これは、敗血症における M-MDSC の予後価値に関連する要因の 1 つである可能性があります。CD14+ 細胞 (M-MDSC) が枯渇すると、敗血症患者の CD4+ および CD8+ T 細胞が急速に増殖します。 [23]。
我々の結果は、敗血症生存者と非生存者の間でPCTレベルに差がないことを示しています。 しかし、Cox 回帰分析では、PCT が敗血症患者の 28 日死亡率の高さと関連していることが実証されました。 Leeらは、救急科で敗血症の疑いのある患者249人の分析を通じて、次のように述べた。 PCTは死亡率の独立した予測因子ではないとも報告した [37]。 敗血症における PCT に関するさまざまな研究が発表されていますが、PCT が敗血症患者の予後を予測できるかどうかについては、矛盾する結果がいくつかあります。 細菌感染が疑われる敗血症生存者159人と非生存者26人の比較により、PCTが敗血症の予後不良を予測できることが示された [38]ヤンの結果に同意 [39] そしてムスタフィック [40]。 この違いは、研究参加者の数や病原体の種類、さらには敗血症を引き起こす感染部位に関係している可能性があります。
私たちの研究にはいくつかの限界がありました。 まず、LDN と MDSC は密度勾配遠心分離を使用して分離されたため、日常的な臨床診療に組み込むことが困難でした。 第 2 に、LDN と MDSC サブセットを継続的に監視して、その動的な変化を判断しませんでした。 さらに、患者コホートの多様性を高めるために、別の研究センターからのより多くのサンプルと患者を調べる研究が必要です。
1712980025
#敗血症患者の早期診断および予後の免疫指標としての単球性骨髄由来サプレッサー細胞 #BMC感染症
2024-04-13 03:36:43