心臓治療薬がリンパ腫に対する新たな標的アプローチをどのように解き放つか

VCU マッセイ総合がんセンターの研究者チームは、不整脈の治療にすでに承認されている薬剤を使用して、リンパ腫の酵素の特定の機能を選択的に標的にし、ほとんど毒性を持たずにがん細胞を効果的に殺し、腫瘍の増殖を抑制する革新的な方法を発見しました。 『Pharmacological Research』誌に発表された最近の研究結果は、この戦略ががんにおける精密医療の将来をどのように変革するのに役立つかについての基礎を築きました。

「これらの発見は、USP11酵素についての我々の理解を再定義し、既存の心臓治療薬であるRBF4の抗腫瘍効果に光を当て、リンパ系悪性腫瘍やその他の疾患における新たな治療法を明らかにするものである」と、研究主著者でマッセイ退役軍人健康担当アソシエートディレクターでリッチモンドVAがんセンター所長のロナルド・ガーテンハウス医学博士は述べた。

USP11 は、細胞内のタンパク質の安定性を調節する脱ユビキチン化酵素 (DUB) と呼ばれる酵素ファミリーに属します。長年にわたり、DUB 阻害剤を開発する取り組みは、触媒活性部位とも呼ばれる、酵素反応が起こる領域をブロックすることに焦点を当ててきました。しかし、このアプローチは重大な課題に直面しています。DUB ファミリー メンバーの活性部位は構造的に類似しているため、オフターゲット効果を引き起こすことなく選択性を達成することが困難です。さらに、多くの触媒阻害剤は、薬剤としての性質が弱く、生体システムにおける効果が限られているという問題がありました。

VCU チームは別の道を選びました。彼らは、活性部位阻害剤の混雑した状況で競合するのではなく、USP11のタンパク質パートナーとの相互作用を可能にする非触媒性足場領域であるUSP11のユビキチン様（UBL）ドメインを標的とした。この戦略的決定により、USP4 や USP15 などの密接に関連したファミリー メンバーと区別する、USP11 に特有の構造的な違いを利用することが可能になりました。

「この研究は、腫瘍細胞の非酵素機能を標的にするための新しいパラダイムを確立し、分子RBF4とRBF11を、次世代のがん精密医療の基礎を築く可能性のあるファーストインクラスのプロトタイプとして位置付けています」と研究共著者でVCU医学部助教授のバンディッシュ・カパディア博士は述べた。 「USP11の触媒活性ではなく足場機能に焦点を当てることで、我々は悪性度の高い癌における新たな治療上の脆弱性を明らかにしました。」

VCU 薬学部の名誉教授であるグレン E. ケロッグ博士は、この発見の中心となる計算化学の取り組みを主導しました。彼のチームは、構造ベースの仮想スクリーニングを使用して 1,000 万を超える化合物を分析し、最終的に RBF4 につながる USP11 の足場ドメインの働きに選択的に結合できる分子を特定しました。

これらの阻害剤は、正常細胞をほとんど温存しながら、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫細胞に対して強力な活性を示しました。

リンパ腫は、体の免疫系の一部である細胞で発生するがんです。米国癌協会によると、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的で急速に増殖するタイプで、リンパ腫のおよそ 3 つに 1 つを占めます。

MYC 駆動型リンパ腫の関連する前臨床モデルでは、RBF4 は周囲の組織に観察可能な損傷を与えることなく、腫瘍の増殖を大幅に減少させ、転移の広がりを防ぎ、体液の蓄積を抑制しました。

RBF4は、不整脈の治療に使用されるFDA承認薬であるドロネダロンと化学的に同一であることが判明した。この偶然の発見は、既存の薬剤をがん治療に再利用する可能性を切り開き、確立された安全性データを活用することで臨床試験への道を加速する可能性があります。

「この分子が既に患者に重大な毒性なく使用されているという事実は心強いものでした。なぜなら、この分子が臨床現場で特定の患者に対してすでに安全かつ効果的に使用できることが分かっているからです」と、研究室で数十年にわたってRNA翻訳とリンパ腫を研究してきたガーテンハウス氏は述べた。

この研究は、Nature Communications に掲載された Kapadia と Gartenhaus の以前の研究に基づいており、USP11 がリンパ腫細胞におけるタンパク質産生の制御に重要な役割を果たし、魅力的な治療標的となっていることが実証されました。

今後を見据えて、研究者らはマッセイでの臨床試験を通じてリンパ腫に対するRBF4の有効性を調査するために、血液腫瘍学者のビクター・ヤズベック医師と協力している。最初の臨床試験でRBF4の有効性が確認されれば、この薬が他の広範囲の腫瘍を標的にする可能性があることを示唆する合理的な証拠があり、USP11はこれまでに乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がんなどに関与しているとされている。

カヤスタ F、ヘリントン NB、ロイチョードリー A、ナナジ NM、リー WS、ケロッグ GE、カパディア B、ガーテンハウス RB。
強力かつ選択的な USP11 阻害剤の発見、開発、および特性評価。
薬理研究所2026 1 月;223:108075。土井： 10.1016/j.phrs.2025.108075