彼らの突然変異した遺伝子は無害であるはずだった

エリック・シドは17歳、高校生の時に気を失った。救急治療室で彼は失神を引き起こす可能性がある貧血と診断され、長年、これで話は終わったと思っていた。それから約10年後の2010年代初頭に、彼は肺炎を患い、血液検査を受けた。彼が結果を覗いてみると、予想通り、貧血のマーカーが見られました。しかし報告書では、彼の赤血球が通常よりも小さいことにも言及していた。

シドは当時医学部に通っており、この結果を説明できるいくつかの遺伝的条件をすぐに思いつきました。 1つはサラセミアで、ヘモグロビンレベルの低下を引き起こし、貧血やその他の関連問題を引き起こします。臨床検査の結果、彼がこの遺伝性の病気に罹患していることが判明した。そして、これは彼が遺伝子変異を持っていたことを意味しました。ついに、長年経験してきた症状の説明がついたと彼は思った。

落とし穴があったことを除いて。サラセミアの最も一般的な形態では、症状を示す人々は関連遺伝子の両方のコピーに変異を持っています。最も重度のサラセミアを持って生まれた人は、十分な健康な赤血球を得るために生涯輸血が必要であり、この状態が十分に早く診断されなければ、幼児期に致命的になる可能性があります。しかし、シドの検査結果は、影響を受けたコピーは1つだけであることを示唆していたため、シドは病気の保因者、つまり子供たちに病気をうつす可能性があるが、自分自身は病気ではないと考えられていました。当時の常識によれば、キャリアは無症状であり、病気の最悪の症状に苦しんでいる人に比べれば、彼は元気そうに見えました。

シドは現在、国立衛生研究所内で希少疾患プログラムに取り組んでいます。自分がサラセミアの保因者であることを初めて知って以来、彼のような人々が健康被害を経験する可能性があることが研究によって示されている、と彼は私に語った。これらには、嗜眠や失神が含まれます。これらの症状は、この病気の典型的な症状をほとんど捉えていないものの、依然として現実的な影響を及ぼします。そして、サラセミアは特別なものではありません。保因者が安全であると考えられている既知の疾患は何百も存在します。これらの病気の数が増えているため、医師や科学者は現在、保因者になると健康上の問題が伴う可能性があると考えています。シド氏によると、多くの患者はキャリアであることが自分の健康に関する謎の説明になるのではないかとずっと推測してきたという。 「科学がその疑惑に基本的に追いつくまでには時間がかかりました。」

このようなタイプの「劣性」状態では、この病気の古典的な症状を示す人々は、一対の変異遺伝子を持っています。私たちの 23 個の染色体は、基本的に互いに重複に近いペアになっています (XY ペアを除く)。遺伝子の機能しないバージョンを 1 つだけ持つ人は、対応する染色体上の機能する 2 番目のコピーによって保護され、あらゆる病気をカバーできると考えられていました。 1 つの遺伝子の変異コピーが 2 つ受け継がれることは統計的にまれであるため、キャリアを持つ多くの家系には、本格的な病気を患っているメンバーが含まれていない可能性があります。その結果、保因者が実際の結果を認識することなく、突然変異が無意識のうちに世代から世代へと受け継がれる可能性があります。

10月、ルイジアナ州の研究者らは、大学フットボール選手が罹患した症例について報告した。 動悸 練習中。このアスリートは、アメリカで最も一般的な遺伝性疾患の 1 つである血液疾患鎌状赤血球症の保因者でした。まで 10パーセント アメリカ黒人のうちの 1 人が鎌状赤血球の保因者です。 1970年代に遡ると、科学者らは保因者が運動後に血液や心臓の合併症を起こすことや、大学フットボール選手の突然死を受けて訴訟が起きたことに注目していた。 20年前に大規模な検査が行われた 大学の陸上競技における鎌状赤血球の特徴について。しかし、専門家は依然として通信事業者に対するリスクを理解しようと努めています。

ルイジアナ州の男性は一命を取り留めたが、研究者らはトレーニング中に危険なほど不整脈を起こし、心臓手術が必要になると指摘した。 10月の論文の著者らは、コーチや選手は病細胞特性の保因者にとって起こり得る危険性についてさらなる教育が必要であると強調している。

CFTR遺伝子の変異によって引き起こされる嚢胞性線維症を研究する専門家らは、保因者が経験する可能性のある健康上の合併症についてもさらに注意を払うことを望んでいる。ヨーロッパ系アメリカ人の 25 人に 1 人が嚢胞性線維症の保因者ですが、多くは自分の状態を認識していません。この病気については、保因者の症状の報告は少なくとも数十年前に遡ります。たとえば、不妊症について考えてみましょう。 ほぼすべて CFTR遺伝子の変異したコピーを2つ持つ男性には精管が欠如しており、精管がなければ精子は精巣から出る道がありません。 90 年代半ば、科学者たちは少数の嚢胞性線維症を発見しました。 キャリア 彼らは、CFTRコピーの1つだけが変異しているにもかかわらず、精管を欠いていた。

嚢胞性線維症の保因者は、複数回の手術を必要とする重大な副鼻腔疾患、膵炎、場合によっては膵臓がんなど、他の実際の健康問題に直面する可能性があり、研究者らは過去数年間にわたって論文でこれらのことを文書化している。 「私たちは常に、キャリアであると言い続けてきました。 シングル 嚢胞性線維症の変異は、通常、健康上の問題を引き起こすことはありません。嚢胞性線維症財団の会長兼最高経営責任者（CEO）のマイケル・ボイル氏は私に、「保因者であることが一部の人にとって健康上の問題を引き起こす可能性があることを私たちは知っており、おそらくこれまで以上に認識している」と語った。米国だけでも約 1,000 万人の嚢胞性線維症保因者がおり、そのうちの一部でもある程度の症状がある場合、多くの人がこの病気の症状を示していることになります。

保因者の健康上の問題に関する疑問は、鎌状赤血球や嚢胞性線維症などのよく知られた病気にとどまりません。色素性乾皮症について考えてみましょう。変異した遺伝子コピーが 2 つある人は、次のような症状に陥ります。 黒色腫を発症する可能性が2,000倍高い 平均的な人よりも。 2023年の分析では、この病気の保因者の中には、 皮膚がんを発症する可能性が高くなります。通信事業者の最大 3% 遺伝性ヘモクロマトーシス 臓器に鉄過剰などの症状が現れます。ゴーシェ病 1 型の保因者は次のとおりです。 パーキンソン病のリスク増加。 LIG4症候群の保因者 バージョン 完全発現症候群では、生命を脅かす病気を引き起こす免疫不全のこと。

これらの病気の多くでは、関連する遺伝子の変異したコピーが 2 つあると、一般にその病気が起こることを意味します。 1 つのコピーを持っていることは依然として何の意味もありません。劣性遺伝病の保因者の多くは、それにとってさらに悪いことではないようです。シドのように、20人に1人がサラセミアの保因者であると推定されているが、この変異を持った人全員が彼のように貧血や失神を経験するわけではない。遺伝性疾患の保有者の一部が罹患する可能性があり、他の者が無症状のままである理由は明らかではありません。しかし、「単なる保因者であると考えられているが、その病気の何らかの症状を示している人は、発見が難しい二次変異を持っている場合がある」と国立希少疾患機構の首席医学・科学責任者であるエドワード・ニーラン氏は私に語った。 「彼らは実際には2つの突然変異を持っている可能性があります。」

運送業者であることには利点があります。遺伝病が広く蔓延する理由の 1 つの理論は、変異した遺伝子のコピーが 1 つあると何らかの利点があるというものです。たとえば、鎌状赤血球症の保因者であることはよく理解されています。 マラリアに対するある程度の保護を提供します。また、嚢胞性線維症の保因者であることが重度のコレラを防ぐことができると理論づけている人もいますが、この理論の証拠はさらに乏しいです。あ 2023年の分析 SCN5A 遺伝子の 2 つの変異型コピーが人の重篤な心拍リズムの問題のリスクを高めるにもかかわらず、実際には 1 つのコピーだけでも危険性があることを発見しました。 より低い 一般集団と比較した人の心拍リズム異常のリスク。

特定の病気の保因者であること自体が有益ではない場合でも、自分が保因者であることを知ることは有益である可能性があります。たとえば、色素性乾皮症の特定の変種の保因者は、過度の日光への曝露を避けるために余分な努力をするかもしれません。 α-1アンチトリプシン欠乏症の保因者の中には、肺疾患のリスクが高いと思われる一部の保因者は、喫煙をしないと決めるかもしれない。また、鎌状赤血球の特徴を持つ人は、高地でスポーツをする前に順応することが賢明かもしれません。

たとえば、自分が嚢胞性線維症の保因者であることを知ることは、家族計画の決定に役立つかもしれません。 （精管がなくても、精子の採取と体外受精を利用すれば、人は父親になれる可能性がある。嚢胞性線維症の保因者の中には、病気の伝染を避けるためにいずれにせよこうした方法を選択する人もいる。）しかし限界もある。多くの人々の病気を変えてきた比較的新しい薬であるトリカフタが、保因者の副鼻腔や膵臓の問題に役立つかどうかについては、科学的にはまだわかっていない。この薬は保因者に対しても承認されていない。

シドさんの場合、めまいを引き起こす可能性があるサラセミアの突然変異を患っていることを知ったことで、たとえば、集中的な身体トレーニングの難しさをそれほど悪く感じなくなりました。そして、高校時代の失神エピソードの原因の可能性を知り、安心しました。彼のゲノムの突然変異について調べたことで、彼は自分の健康状態をより完全に把握することができました。 「個人的には」と彼は言った。「私はそのように考えていました。これにより、さらに理解が深まりました。」