希少疾患のDNA損傷変異は、より一般的な疾患に影響を及ぼす可能性がある

すでに、 TREX1 RVCLの背後には何があったのかは分かっていたが、それがどのようなメカニズムで被害をもたらしたのかは分かっていなかった。 TREX1 DNA損傷の典型的なプロセスを加速させる。一部の理論では、このプロセスはあらゆる動物の老化プロセスと関連していると考えられている。研究者らは、この武器を発見しただけではないかもしれない。 TREX1 RVCL 患者への使用法だけでなく、この希少疾患集団を超えた洞察も提供しました。

「RVCLにおけるDNA損傷の加速は、血管壁の細胞を含む特定の細胞の早期老化を引き起こすようです」と、ペレルマン医学大学院のリウマチ学准教授で、この研究の主著者であるジョナサン・マイナー医学博士は述べた。「これが事実であれば、 TREX1 心臓血管疾患、自己免疫疾患、がんなど、老化に関連する多くの人間の病気の治療に非常に幅広い影響を与える可能性があります。」

RVCL は世界中で約 200 人を悩ませており、狼瘡、多発性硬化症、または癌と誤診されることが多い。この病気は体内の小血管の破壊を引き起こし、脳、目、腎臓、肝臓、骨など多くの臓器に影響を及ぼす可能性がある。この病気の患者は、通常、40 代または 50 代になるまで、記憶喪失、部分的な視力喪失、軽度の脳卒中などの症状が出始めない。最終的に、破壊は脳萎縮や失明を含む臓器の損傷や機能不全を引き起こす可能性がある。治療法はなく、多くの患者は症状が出始めてから 5 年から 10 年以内に死亡する。

「私たちの研究がRVCL患者の生活改善につながることを期待しています」と、この研究のもう一人の主著者で、新潟大学分子神経科学准教授の加藤泰介博士は語った。「私たちの発見により、患者の体内で何が起こっているのかをよりよく理解できるようになると感じています。」

マイナーと彼の同僚は、動物と人間の細胞におけるRVCLモデルを研究し、 TREX1 遺伝子を短くする突然変異は、細胞内の不安定性と、放射線障害で見られる破壊に似た損傷を引き起こしていた。

研究者らは、この変異がDNA修復プロセスを妨害していることを発見した。DNA修復プロセスは、DNAの両鎖が切断されたときに起こる。このプロセスが中断されると、DNAが削除され、細胞が早期に老化して分裂が停止し、全体的な早期老化と臓器の損傷につながる。

RVCLの主な損傷メカニズムの解明に加えて、研究者らは、 TREX1 変異はまた、遺伝子変異を持つ人々に見られるものと同様の細胞レベルの脆弱性を示した。 BRCA1 そして BRCA2 乳がんを引き起こす遺伝子です。確かに、著者らは、乳がん患者に同様の乳がんリスクの上昇を発見しました。 TREX1 変異を持つ患者の場合、 BRCA1 そして BRCA2 遺伝子。

しかしそれに加えて、 TREX1 研究チームは、この変異がDNA損傷に及ぼす影響により、この変異を持つ人は化学療法によるダメージを受けやすくなることも発見した。

「特定の治療が一部の患者の病気の進行を早めた可能性を心配しています」とマイナー氏は述べた。「多くの場合、化学療法は『自己免疫』の疑いのある患者を治療する方法として処方されています。なぜなら、特定の化学療法剤は全身性エリテマトーデスの患者の治療にも使用できるからです。これは過去にRVCLの治療に頻繁に使用され、最近でも一部の患者によって使用されていますが、これが実際に病気を悪化させるのではないかと懸念しています。」

この研究結果は、RVCL患者にどのような治療法や薬が処方されるかについてより明確なイメージを与えている。 TREX1 体内で突然変異を修正したり、遺伝子の DNA 損傷効果をブロックしたりします。

「これらの治療法が開発されるまで、私たちは、すでに他の疾患の治療に FDA の承認を受けている特定の薬剤が RVCL に転用可能か、あるいは体全体の TREX1 レベルに潜在的に影響するかどうかを解明しようと取り組んでいます」とマイナー氏は述べた。「TREX1 レベルは、RVCL のない健康な人でも、すべての人間の複数の組織で加齢とともに増加します。私たちはこれに関連するプロセスを理解する必要があります。」

そのため、この研究の知見は、老化による DNA 損傷理論に新たな知見をもたらす可能性があるため、RVCL 患者集団をはるかに超えて広がっています。

「一つの希望は、 TREX1 RVCLの解析は、 TREX1 この遺伝子は、正常な老化も含めたさまざまな人間の症状に関係している可能性がある」とマイナー氏は言う。

この研究は、米国国立衛生研究所（K08AR070918、R01AI143982、R01NS131480、T32 GM007170）、リウマチ研究財団、コルトン自己免疫センター、クレイコ財団、ペンシルベニアRVCLシスターズ基金、日本医療研究開発機構（22ek0109424h0003）、日本学術振興会（22H00466）、および厚生労働省難治性疾患研究（JP21FC1007）の資金提供を受けて実施されました。