巨大軸索神経障害に対する実験的遺伝子治療がNIHの臨床試験で有望性を示す

巨大軸索神経障害（GAN）として知られる、幼児期に発症する稀な神経変性疾患に対する治験中の遺伝子治療は忍容性が高く、国立衛生研究所（NIH）主導の臨床試験で治療効果の兆候が示された。 現在、GAN の治療法はなく、この病気は通常 30 歳までに死亡します。 6歳から14歳までのGANを患う14人の子供がNIH臨床センターで遺伝子導入療法を受け、その後安全性を評価するために約6年間追跡調査された。 初期段階の臨床試験の結果は、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスンに掲載されています。

遺伝子治療では、改変ウイルスを使用して、欠陥のある GAN 遺伝子の機能的コピーを体内の神経細胞に送達します。 遺伝子治療が脊髄液に直接投与されたのは初めてであり、GANで影響を受ける運動ニューロンと感覚ニューロンを標的とすることが可能になる。 いくつかの用量レベルでは、この治療により運動機能の低下速度が遅くなったと考えられます。 この研究結果は、一部の患者では感覚神経の再生が可能である可能性があることも示唆しています。 この試験結果は、この治療法が良好な安全性と忍容性を有し、急速に進行する疾患を患う人々を助ける可能性があることを示す初期の兆候である。

「この研究での印象的な発見の一つは、GANで最も早く影響を受ける感覚神経が一部の患者で再び『目覚め』始めたことだった」と上級著者であり神経筋神経遺伝学の主任であるカールステン・G・ボネマン医学博士は述べた。 NIH の一部である国立神経障害・脳卒中研究所 (NINDS) の小児障害セクション。 「遺伝子変性疾患で影響を受けた感覚神経が、このような遺伝子治療で実際に救われることが初めて示されたのだと思います。」

2015年に始まったこの「ファースト・イン・ヒト」試験の参加者は、脊椎周囲の体液への注射を通じて、scAAV9/JeT-GANと呼ばれる遺伝子治療を単回投与された。 最初の 2 人の患者には最低用量の遺伝子導入が行われ、その後の患者にはその量が増加されました。 試験期間中に 4 つの用量レベルがテストされ、動物モデルでの研究結果に基づいて推定されました。 遺伝子治療に関連する可能性があったのは、重篤な有害事象の 1 つである発熱のみでした。 この治療により、頭痛、腰痛、不規則な心拍リズム、コルチコステロイドで治療された脊髄液の炎症など、軽度の関連有害事象が129件発生した。 高齢で最も低用量の治療を受けた2人の患者は、基礎疾患に関連した出来事により研究期間中に死亡した。

安全性に加えて、ボンネマン博士らは研究参加者の運動機能スコアと神経機能検査も評価した。 彼らは、用量レベルが増加すると、運動能力の低下が遅くなる確率はそれぞれ44%、92%、99%、90%であることを発見した。 GAN が進行するにつれて、感覚神経の電気的測定値は低下し、最終的には消失します。 遺伝子治療では、治療後の電気的測定値が増加するか、減少が止まるか、または不在後に測定可能になった後、患者 14 人中 6 人が感覚神経反応を回復しました。

GAN 遺伝子の変異により、軸索と呼ばれる神経細胞の伸長の枠組みを構成する細胞構造である中間フィラメントを破壊できなくなります。 軸索は脳細胞間の信号伝達に不可欠です。 この病名は、顕微鏡下での軸索の拡大および肥大化の外観を指します。 GANが進行すると、運動神経と感覚神経の軸索が破壊され、神経細胞が互いに通信できなくなるため、運動や感覚が困難になります。

GAN の最初の症状は、多くの場合、ぎこちなく不安定な歩き方であり、2 歳か 3 歳という早い時期に現れます。 病気は進行し、8歳か9歳までに患者は通常車椅子の使用が必要になり、その後腕の使用がますます制限され、脚はほとんどまたはまったく使用できなくなります。 後期段階では、GAN 患者は多くの場合、呼吸補助と栄養チューブを必要とします。

この試験は他の病気の遺伝子治療にも役立つ可能性がある。 他の遺伝子治療を試験している研究者らはすでに脊髄液への直接投与を採用しており、静脈から血流への通常の送達に比べて必要な用量が少なくて済む。 脊髄液への注射は免疫反応の可能性も低下させるため、治療で遺伝子送達システムとして使用される一般的なウイルスであるアデノ随伴ウイルス（AAV）に対する免疫を獲得した患者が治療を受けることができる可能性があります。 以前は、ウイルスへの自然曝露によってAAVに対する抗体を保有している子供は、免疫反応のため遺伝子治療の対象から除外されていました。

科学者たちは、治療法を改良するために、scAAV9/JeT-GAN 療法の評価を継続します。 次に研究者らは、GAN遺伝子導入が年少の子供や病気の初期段階にある子供に与えられた場合に、より効果的かどうかをテストする予定だ。 試験の次の段階では、その安全性と有効性をさらに判断するのに役立ちます。

[ PubMed ]Barucha-Goebel DX、Todd JJ、Saade D、Norato G、Jain M、Lehky T、Bailey RM、Chichester JA、Calcedo R、Armao D、Foley AR、Mohassel P、Tesfaye E、Carlin BP、Seremula B、ウェイト M、ゼイン WM、ヒューリン LA、クロフォード TO、サムナー CJ、ホーク A、ハイス JD、チャーナス L、フーパー JE、ボールディン TW、カン EM、ライビン D、グレイ SJ、ボーンマン CG。 GANトライアルチーム。
巨大軸索神経障害に対するくも膜下腔内遺伝子治療。
N 英語 J 医学 2024 年 3 月 21 日;390(12):1092-1104。 土井： 10.1056/NEJMoa2307952