(UroToday.com) 2024 年米国臨床腫瘍学会 (ASCO) 年次総会では、尿路上皮がん患者の治療の最適化に関するセッションと、尿路上皮がんの周術期全身療法の指針となる分子検査の使用についてマット・ガルスキー博士が講演しました。ガルスキー博士は、周術期全身療法は固形腫瘍の腫瘍学における最大の成果の 1 つであると指摘していますが、将来的には、現在のアプローチは懐疑的に見られるようになるかもしれません。周術期全身療法は、治療が必要な人と治療の恩恵を受ける人を判断できないため、まさに不正確な医療の典型です。これは、補助療法を必要としない人、補助療法を必要とする患者の範囲、補助療法が必要だが恩恵を受けない人を示した次の図で示されています。
バイオマーカーは理想的ですが、ガルスキー博士は、誰が治療を必要とし、誰が治療の恩恵を受けるか（分子サブタイプに基づくか？ DDR 変化に基づくか？ PD-L1 IHC に基づくか？）を決定する障壁があるという点で、「二重のバイオマーカー ジレンマ」があると指摘しています。そのため、これらの両方の質問に答えるには、別々のバイオマーカーが必要になる可能性があります。
ガルスキー博士の講演の残りの部分は、「誰が治療を必要とするか」に焦点が当てられました。誰が周術期治療を必要とするかを評価するためのバイオマーカーに最も近いのは分子的残存病変であり、この目的のために ctDNA が次のように進化しました。
このプロセスが何十年もかけて開発されてきた理由は、発見と開発から臨床開発、臨床的有用性まで、バイオマーカー開発の段階を経てきたからです。
分子残存病変の腫瘍情報に基づく ctDNA 検査には、次の概略図に従って原発腫瘍の DNA 配列決定が含まれます。
トム・パウルズと IMvigor010 試験の研究により、ctDNA はアテゾリズマブによる補助療法後の予後および予測因子であることが示されました。1 治療開始時 (サイクル 1 の 1 日目) に ctDNA 検査を実施したところ、581 人の患者のうち 214 人 (37%) が ctDNA 陽性で予後不良 (観察群 HR 6.3、95% CI 4.45-8.92) であることが確認されました。特に、ctDNA 陽性患者は、観察群と比較してアテゾリズマブ群で無病生存率および全生存率が改善しました (無病生存率 HR 0.58、95% CI 0.43-0.79、全生存率 HR 0.59、95% CI 0.41-0.86)。
治療の「必要性」を示すバイオマーカーと治療の「利益」を示すバイオマーカーを組み合わせることは可能でしょうか? Galsky 博士は、IMvigor010 試験において、ベースライン ctDNA が検出可能な患者のうち、PD-L1 発現が上昇している患者 (IC 2/3) は経過観察と比較してアテゾリズマブから利益を得ているように見えるのに対し、PD-L1 発現がない患者 (IC 0/1) はそうではないと指摘しています。
IMvigor 011 は、膀胱がんの補助療法における ctDNA 検査の臨床的有用性を評価する、この分野にとって重要な研究です。ctDNA 陽性患者は、2:1 の割合でアテゾリズマブとプラセボを 1 年間投与される群に無作為に割り付けられ、ctDNA 陰性患者は 2 年間にわたり 6 か月ごとに放射線画像による観察を受けます。ctDNA 陰性患者が ctDNA 検出可能になった場合、アテゾリズマブとプラセボの群に無作為に割り付けられます。主要評価項目は、治験責任医師が評価した無病生存率であり、試験設計は次のとおりです。
ガルスキー博士は、一定期間にわたる連続 ctDNA 検査により、補助免疫チェックポイント阻害薬への反応を評価することも可能になり、連続した時点で ctDNA が検出されない場合、患者が治癒したと判断できる可能性があると指摘しています。ctDNA に基づく分子残存病変は、中間臨床エンドポイントとしても機能します。IMvigor010 での Powles 博士の研究を再び見ると、ガルスキー博士は、サイクル 1/1 日目に ctDNA 患者を評価し、その後 ctDNA が消失することで、治療の決定に役立つ可能性があると述べています。
最近、FDA は ctDNA の利用に関するガイドラインを提供し、反応の尺度としての ctDNA は、シグナルの発見を支援するために早期段階の臨床試験で使用できる可能性があると述べています。さらに、臨床試験の早期エンドポイントとしての ctDNA に関して、FDA は、薬剤に対する反応としての ctDNA の変化は、早期段階の癌の状況で薬剤の承認をサポートするために早期エンドポイントとして使用できる可能性があると述べています。
分子再発が新たな臨床病態であるかどうかは、TOMBOLA 試験で評価されています。この試験では、筋層浸潤性膀胱がん患者が術前化学療法と膀胱摘出術を受け、術後に連続 ctDNA が陰性となり、ctDNA が検出可能になった場合にアテゾリズマブで治療されます。この試験の主要評価項目は、アテゾリズマブ後の ctDNA 陰性と正常な画像所見の組み合わせによって定義される完全奏効です。
ガルスキー博士は、膀胱摘出術後の患者を対象にctDNA検査を実施し、ctDNA陽性患者を12サイクルの補助ニボルマブ投与と12サイクルの補助ニボルマブ＋12サイクルのレラトリマブ投与にランダム化し、ctDNA陰性の患者を 12サイクルのニボルマブ補助療法と監視療法にランダムに割り付けられました。
ガルスキー博士が指摘したように、この疾患領域には未解決の疑問がいくつかあります。
ガルスキー博士は、尿路上皮がんの周術期全身療法の指針となる分子検査の使用について議論し、次のような重要なメッセージを述べてプレゼンテーションを締めくくりました。
- ctDNAは尿路上皮がんの治療パラダイムを変える準備ができている
- ctDNA誘導による周術期全身療法の臨床的有用性を確立するためには前向き研究が必要である。
発表者: マット・D・ガルスキー医学博士、ティッシュ癌研究所、マウント・サイナイ・アイカーン医科大学、ニューヨーク州ニューヨーク
著者：ザカリー・クラッセン医学博士、理学修士 – 泌尿器腫瘍医、泌尿器科准教授、ジョージアがんセンター、ウェルスターMCGヘルス、Twitterで@zklaassen_md 2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会、イリノイ州シカゴ、2024年5月31日（金）～6月4日（火）。
参考文献:
1717250152
#尿路上皮がんの周術期全身療法を導くための分子検査の使用
2024-06-01 13:46:48