ニーナ・フロストは、彼女が娘を治すには遅すぎるかもしれないことを知っていますが、彼女は戦いを続けます – いつか彼女の仕事は別の子供の人生を変えるかもしれません。
アナベル・フロスト（10歳）は、脳の損傷、認知的欠陥、および動きの問題を与えるほど深刻な発作を引き起こすまれな状態を持っています。アナベルの最初の2年間、ニーナと夫のサイモンは、医師が説明をしようとし、失敗したため、この状態の目に見えない脅威に取り組みました。
可能性はてんかんから脳腫瘍にまで及びました。たぶん、ある専門家は、アナベルがそれから成長するだけだと言った。
「次のことがいつ攻撃するのかはわかりません。それがどれほど悪いかはわかりません。」
ニーナ・フロスト
ワシントンDC、ボストン小児病院への景色の変化は、彼女の状態の前に医療用セレンディピティと組み合わせて、幼少期の片麻痺を交互に診断しました。
評決は霜に子供を危険にさらしている病気の名前を与えましたが、それは彼らにほとんど安心しませんでした。代わりに、それは先にある課題を明らかにしました：AHC患者が直面する困難な道。科学者が世界中で数千人しか苦しんでいる遺伝的状態について理解していない方法。そして、最も痛いのは、治療の可能性がどれほど遠いか。
「私たちは、何年も長年にわたってアナベルの障害から暴行を受けています」とニーナは言いました。 「次のことがいつ攻撃するのかはわかりません。それがどれほど悪いかはわかりません。私たちは常に警戒していて、それを探しています。」
今日、霜の努力の一部に一部は、AHC周辺の風景が変わりました。
デビッド・リュー。
Veasey Conway/Harvard Staff写真家
8月、ハーバード大学とブロード研究所の研究者であるデイビッド・リューは、2019年に彼の研究室で開発された遺伝子編集技術がラボマウスにおけるAHCの遺伝的欠陥を修正した画期的な論文を発表しました。おそらくもっと重要なことは、治療を受けたマウスは、より少ない、重度の発作が少なく、認知の改善を示し、寿命が劇的に長くなったことです。 Liuが説明したように、マウスは、人間では中年に達する前にほとんどの患者を主張する病気から「深く救われた」。
Liuと同僚によって詳述された技術は、AHCを超えて遺伝的神経学的状態を治療する可能性があります。 AHCやその他の希少疾患に焦点を当てた非営利団体を運営しているフロストは、科学者が脳の約2,000個の単源障害を記録していることを指摘しました。リストにはハンティントン病が含まれます フリードライヒの運動失調家族性パーキンソン病やいくつかの形態のALS。
「それは深刻で、怖かった。」
ニーナ・フロストが2015年のアナベルの誕生後に記録されたホームビデオを再視聴すると、彼女は条件の特徴的な眼症、または不随意の眼の動きを含むAHCの初期兆候に気付きます。すぐに、アナベルは週に1回または2回攻撃する攻撃を経験し始め、最悪の場合には麻痺につながりました。彼女の母親は、頻繁に救急車の乗り物を覚えており、病院に到着して、医師がどのように支援するかわからないことを見つけるだけです。
ボストン小児病院のニーナとアナベル・フロスト。
ニーナ・フロストの厚意により画像
アナベルは2歳でしたが、家族がワシントンの自宅からボストン小児病院に旅行して、ハーバード神経科医のフィリップ・パールとの任命のために旅行しました。さらに別の「セカンドオピニオン」のタイミングは完璧であることが判明しました。パールは最近、子供時代の交互片麻痺に関する会議から戻ってきました。霜には、脳波を測定するデバイスである脳波にアナベルが接続されたビデオがあります。
「私たちは言った、「見て、ついに発作を捕らえた」とフロストは言った。 「しかし、彼は脳波の録音に行き、発作はありません。「ここに同じ時間のビデオがあります」と言います。
パールは遺伝的スクリーニングを命じました。これは、AHCで最も一般的に変異している遺伝子であるATP1A3で突然変異を発見しました。その後、霜は、障害を中心に発達した親、患者、科学者のコミュニティとつながりました。すぐに、彼らがアナベルの状態について持っていた疑いは落ちました。ニーナは、AHC発作を経験している若い女性のビデオを見ることの影響を揺るがすことができません。
「私たちは完全に馴染みのある未来のビジョンを見ていましたが、本当に、本当に深刻でした」と彼女は言いました。 「彼女がこのビデオで持っていた症状を見てすぐに、私たちの心に疑問はありませんでした。これは私たちが持っていた正確な障害です。しかし、それは深刻で、怖かったです。」
AHC科学を強化し、患者とその家族の優先順位を高めることを決意しました。これは、現在、レアホープと呼ばれる非営利団体を設立し、資金を集め、試験の方向に影響を与え、研究者と患者のハブとして機能しました。彼らの最初の募金活動は、2019年に900,000ドルをもたらしました。
しかし、世界のすべてのお金は、科学を約束せずには助けにはなりません。 2021年、Liuがベース編集を使用した後 マウスの研究で前駆細胞を治療します家族は、AHCをモデルとして売り込み、遺伝疾患を治療する技術の能力を探ることにしました。
「私たちはさまざまなマウスモデルを開発していましたが、他のピースが所定の位置に落ち始めていました」とフロストは言いました。 「しかし、それは「私たちはこの科学者のために主張する必要がある」という例でした。私たちに関する限り、世界で最も信じられないほどの科学者の一人です。」
ニーナとサイモン・フロストは、「希少なコミュニティの分野で、最もエネルギッシュで、手に入れた主催者の2人」と彼は言いました。 「彼らが動作するのを見るのは非常に驚くべきことです。彼らは基本的に主要な参加者をまとめ、ジャクソン研究所や他の多くの人々と協力して、チームが実行した科学的計画を一緒に取り上げました。」
進歩の兆候
小児期の片麻痺の交互のほとんどの症例は、神経細胞における電荷を運ぶナトリウムおよびカリウムイオンの挙動を制御するATP1A3遺伝子の変異によって引き起こされます。突然変異は脳内のシグナル伝達を変化させ、発作と麻痺につながります。 ATP1A3の約50の変異はAHCに寄与することが知られていますが、AHC症例の65％以上を占めているのは3つだけです。
Liuのラボが2021年後半にこの病気に注意を向けたとき、研究者は患者の脳で何が起こっているのか正確に知りませんでした。最も簡単な説明は、変異した遺伝子が神経細胞のナトリウムとカリウムイオンのバランスを調節する酵素である正常なタンパク質をもはや生成しなかったこと、そしてこの欠陥がAHCを引き起こしたことです。もしそうなら、の追加のコピーを追加する従来の遺伝子治療 通常の酵素の生成を再開するための細胞への正常な遺伝子は、効果的な戦略であった可能性があります。
しかし、別の可能性は、変異した遺伝子がそれ自体が悪影響を与える酵素を生成したことです。その場合、通常の酵素の供給を復元するだけでは十分ではありません。また、研究者は変異酵素の産生を停止する必要があります。
チームが従来の遺伝子治療を試みたとき、それは症状に影響を与えず、AHCは実際に通常の酵素の欠如と変異した酵素からの悪影響の両方によって引き起こされたことを示唆しています。その後、最も最先端のツールであるプライム編集を展開しました。これにより、変異した遺伝子を正確に修正し、変異した酵素の流れを遮断し、通常の酵素の生産を回復できました。
Liuの研究室のポスドクと2人の論文の最初の著者であるAlexander SousaとHolt Sakaiは、AHC患者から発達したヒト細胞で、次にAHCのマウスの細胞で最初に働きました。結果は勇気づけられ、編集アプローチがAHCを引き起こす突然変異を効率的に修正し、ゲノムの他の場所に意図しない変化をもたらさなかったことを示しています。その概念実証が確立されると、スーサとサカイは、ジャクソン研究所のレア疾患翻訳センターの学習ディレクターであり、論文の3番目の最初の著者であるマルクス・テリーとつながりました。 3つは、2つのAHC変異を模倣するために開発されたマウスのプライム編集戦略をテストするために協力しました。
アレクサンダー・スーザ。
Veasey Conway/Harvard Staff写真家
死んだサカイ。
Veasey Conway/Harvard Staff写真家
4週間後、チームは、プライムエディターがターゲットセルに望ましい変更を加えたことを確認しました。今回は、症状がどのように影響を受けたかを評価するために、再び待たなければなりません。対照マウスが死亡し始めた2か月後に答えが現れ始めました。次の10か月間、治療されたマウスは発作を経験し、エピソードからより速く回復し、コントロールと比較して認知の改善の証拠を示しました。
「ここで本当に何かをしたことはわかっていました」とスーサは言いました。
数ヶ月後、別のAHC変異を持つマウスでの治療の第2ラウンドは、同様の結果をもたらしました。これは、この手法がAHCのすべての変異に適用できる可能性があることを示しています。
「遺伝子編集がマウスの両方の株の救助をもたらしたことを見るのは素晴らしいことでした。これは、これが異なる突然変異の間で一般化できるという議論をすることができるからです」とスーサは言いました。 「これは実際に、本当に、本当にクールです。」
それでも、大きなギャップは残ります。この研究では、非常に若いマウスを治療し、ジャクソンラボのレア疾患翻訳センターの共同著者であり副社長であるCathleen Lutzによると、人間の試験が始まる前に答える必要がある質問を開いたままにしています。
「私たちは現在、この特定の障害のあるマウスを生涯の後半に治療し、「同じ効果を得ることができますか？」と尋ねる最後から2番目の実験を行っています」と、Liu’sの頻繁な協力者であるLutzは言いました。 「それは、私たちが登録する方法と臨床試験をどのように見ているかを示すものを提供すると思います。」
長期的な思考
この調査結果は、AHC患者の両方と他の神経障害に対する侵入の両方の発射点であることを証明するかもしれません。 Liuチームによると、新しいコラボレーションがすでに形成されています。
「楽しみにして、私たちはさらにスケーラブルなテクノロジーを考えています」とサカイは言いました。 「これは、基本的にすべての既知の突然変異を一度に一度にターゲットにして、プライム編集を使用するために現在取り組んでいるものです。」
「私たちは少なくとも診療所への視線を持っていることを願っています。数年以内に患者に到達するためにどのようなステップをとる必要があるかを知ることができます。」
デビッド・リュー
「それは、臨床試験が明日または今年から始まることを意味するものではありません – そしておそらく来年ではありませんが、最終的にこのひどい病気の根本原因を直接修正しようとする臨床試験を実施するための規制によるクリアランスにつながることを望んでいることを意味します」と彼は言いました。 「私たちは少なくとも診療所に視界を持っていることを願っています。数年以内に患者に到達するためにどのようなステップをとる必要があるかを知ることができます。それが目標です。」
これがアナベルにとって何を意味するのか、彼女の両親は確信していません。彼女の状態にもかかわらず、彼女は13歳の妹のクララと一緒に、母親が出席した同じDCエリアの学校に通っている幸せな10歳です。彼女は読み書きができます – 数学は強いスーツではありません – そして、補佐官の助けを借りて、彼女自身の年齢の子供との授業に出席します。
「彼女は人生を愛している」とニーナは言った。 「彼女は私たちの人生の物事を本当にやりがいのある幸せにします。それは非常に素晴らしいことです。」
AHCは容赦ない病気です。ニーナは、プライム編集は「真に変革的」であり、遺伝子編集の急速な進歩の兆候であり、患者に対する希望の源であると考えています。しかし、遺伝子編集療法が早ければ早いほど良いことが判明するかもしれません。この状態での生活の数十年は、最も成功した遺伝子治療でさえ逆転できないかもしれないという犠牲を払っています。
したがって、希望は、既存の薬物のAI対応分析を含む、複数の前線で潜在的な治療を求めています。ニーナによると、より大きなビジョンは、アナベルができるだけ多くの患者を助けるための容赦ない努力のインスピレーションであるということです。
「私たちは年齢のスペクトル全体の患者について考えています。そして、アナベルはそのスペクトルを通して成長しています」と彼女は言いました。 「遺伝的タイプの治療から最も恩恵を受ける可能性のある本当に若い人がいます。それから、エピソードの一部を最小限に抑えるが、必ずしも症状の全範囲に触れるとは限らない再利用された薬物から最も恩恵を受ける高齢患者がいます。
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2025-09-26 19:59:00