実験室の脳を利用することで希少疾患を治療できる

12 番染色体の欠陥遺伝子によって引き起こされるティモシー症候群は非常にまれですが、 診断された症例が 70 件以下である。 この障害を持つ子供が思春期後半まで生き残ることはほとんどありません。 これは、カルシウムチャネルの一種をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。このチャネルは、細胞膜を通るカルシウムの流れを選択的に開閉する細孔を含むタンパク質であり、それぞれ細胞膜を通るカルシウムの流れを許可または遮断します。 顕著な症状の 1 つである重度の心臓機能不全はペースメーカーで対処できますが、ティモシー症候群の子供のほとんどは、自閉症、てんかん、統合失調症などの脳障害を生涯患うことになります。

細胞のカルシウムシグナル伝達に関与するタンパク質（カルシウムチャネル）をコードするCACNA1C遺伝子は、以前からこの病態に関与していることが示唆されており、治療標的となる可能性がある。

2011年にセルジュ・パスカとチームを組んだ。 スタンフォード大学医学部 (米国) は、二次元培養の限界を克服するために三次元方法の開発を開始し、人間の脳構造の一部を再現する脳オルガノイドを生み出しました。 これらのオルガノイドにより、人間の脳の発達を数年にわたってリアルタイムで観察できるようになります。

その後、パスカと彼のチームは、オルガノイドを融合して自然な神経接続を模倣する集合体を作成しました。 彼らは、ティモシー症候群に由来する集合体では、移動する介在ニューロンが異常であり、脳の信号伝達に影響を与えていることを発見した。 2022年、パスカ博士はヒト皮質オルガノイドを新生ラットに移植し、ラットの脳へのヒトニューロンの統合が成功することを観察した。それは神経精神疾患の研究と治療に影響を与える可能性があります。

「私たちは、皿の中に保管されたオルガノイドや集合体を研究することで、ティモシー症候群について多くのことを学びました」とパスカ氏は言う。 「しかし、移植によってのみ、神経活動に関連するこれらの違いを確認することができました。」

現在、脳オルガノイド（ヒト幹細胞由来の三次元脳組織）のおかげで、特定の疾患に影響を受ける特定の細胞タイプを標的とする介入をテストすることができます。これは、脳オルガノイドが疾患を再現し、治療に対する人間の反応を予測することに優れているためです。効果的な治療法の開発が可能になります。

欠陥のある遺伝子

Sergiu Pařca氏のチームは、CACNA1C遺伝子の一部を標的にして、マイナスに機能する変異チャネルの発現を減らす戦略を設計した。

この新しい研究で研究者らは、原則として、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）が、ティモシー症候群を引き起こす変異を持たない別の形態の遺伝子に向けてカルシウムチャネルの産生を促すことによって、ティモシー症候群を引き起こす根本的な欠陥を修正する能力を実証した。状態。 病気。

彼らは研究の中で、ASO を使用して、このチャネルの欠陥のある形式ではなく機能的な形式の生成をガイドすると説明しています。 欠陥による悪影響を逆転させた: ニューロン間の移動は健康な脳における手順と同様に進行し、変化したカルシウム チャネルの電気的特性は正常に戻りました。 この治療的矯正は実験室およびラットの移植実験で実証されており、この治療的アプローチが生体でも機能する可能性があることが示唆されています。

パスカ博士は、ティモシー症候群の病理学的特徴を軽減するためのASOの安全性と治療可能性をテストするスタンフォード医学での臨床試験を進める準備として、遺伝的欠陥の保因者を世界中で探している。

「私たちはまた、他の科学者、この分野の臨床医、倫理学者と積極的に対話を進め、この治療法を安全に臨床に導入する最善の方法について話し合いを行っています」と彼は言います。

さらに、ティモシー症候群に関するパスカの研究の応用は、この稀な遺伝性疾患をはるかに超えて、他の形態の自閉症、統合失調症、さらにはさらに多くの疾患にまで広がる可能性があります。

パスカ教授は、ティモシー症候群で変異しているカルシウムチャネルは、実際、統合失調症や双極性障害などのいくつかの神経精神疾患の「中心」であると付け加えた。