天然化合物が新たなHIV治療法への道を開く可能性がある

研究者らは、研究室で天然に存在する化合物を改変することに成功し、抗HIV活性を持つ高度なリード化合物を生み出すことに成功した。

彼らの結果は、 医薬化学ジャーナル HIV の治療ではなく治癒に役立つ可能性のある薬剤の開発に新たな道を提供します。

それでも 効果的な治療法 HIV の管理には利用可能ですが、ウイルスの能力により治療法は依然として見つかりません。 隠れる 免疫系からの感染であり、感染した細胞の貯蔵庫の中で休眠状態にあります。

「ほとんどのウイルスでは、感染するとしばらくの間体調が悪くなり、その後免疫システムが作動してウイルスは除去されます」とミシガン大学医学部の微生物学と免疫学の教授であるキャスリーン・コリンズ氏は言う。 「しかし、HIV の場合、患者が一度感染すると、そのウイルスは生涯存続します。つまり、感染し続けなければなりません。 治療法 無期限に。」

HIV の生存能力の 1 つの鍵 隠れた 患者の細胞には、ウイルスが作る Nef と呼ばれるタンパク質が存在します。 このタンパク質は、細胞が免疫系に感染を警告するために通常使用するシステムを停止させ、免疫細胞がウイルスを認識して除去するのを妨げます。

コリンズ氏と彼女の研究室は、このタンパク質を 15 年以上研究し、それがどのように機能し、どのように無効化できるかを調査してきました。 彼女とミシガン大学生命科学研究所のデビッド・シャーマン教授は以前、自然界に存在する化学物質がHIV Nefを阻害し、免疫系がウイルス感染細胞を見つけて排除できるようにすることを発見した。それはコンカナマイシンA（CMA）と呼ばれる化合物である。土壌由来の微生物によって作られます。

しかし、自然な形では、CMA は潜在的な治療法としていくつかの課題を抱えています。 チームが克服しなければならなかった最初の課題は供給でした。 CMA は天然に存在する化合物ですが、CMA を生産する元の細菌の生産量は、実験室でのテストや改変に使用するにはあまりにも少なすぎます。

CMA を抗 HIV 薬として開発する際のもう 1 つの大きな課題は、Nef が CMA の主な標的ではないことです。

「人間の細胞におけるCMAの主な仕事は、V-ATPアーゼと呼ばれる酵素を阻害することですが、この場合は絶対に阻害したくないのです」とミシガン大学医学部医学部教授でもあるシャーマン教授は言う。文・科学・芸術学部。 「そこで、我々は、典型的な細胞標的であるV-ATPアーゼに影響を与えることなく、CMAの活性を改変し、我々が目指している標的であるHIV Nefを阻害し始めるまでの有効用量のギャップを広げる方法を見つける必要がありました。」

この最新の研究により、チームはこれらの課題の両方を克服しました。 シャーマン氏のチームは生物工学を利用して、CMA生産を2,000倍に増加させる細菌株を開発することができた。 その後、研究室の合成化学者は、HIV Nef に対するその効力をテストするために、さまざまな化学基を交換して、この化合物の 70 以上の新しいバリエーションを作成しました。

コリンズ氏の研究チームは、一連の試験を通じて新しい化合物を実行し、細胞に対する毒性と、HIV Nef と V-ATPase の両方の活性にどのような影響を与えるかを測定しました。

「CMA が HIV Nef タンパク質に対して非常に活性であることはわかっていますが、すべての薬には副作用があります」と医学部の内科学教授でもあるコリンズ氏は言う。 「そこで私たちは、動物や人間に投与することを検討する前に、その薬の副作用プロファイルを最小限に抑えるためにできる限りのことを確実に行いたいと考えました。」

研究チームは現在、オフターゲット効果を中断したりヒト細胞に毒性を引き起こすことなく、非常に低用量レベルでHIV Nefをブロックする高い効力を示すCMA類似体をいくつか開発した。 しかし、化合物を臨床現場でさらに試験する準備が整うまでには、いくつかの重要なステップが残っていると彼らは警告している。

「しかし、私たちのグループはいくつかの非常に重要な問題を解決したので、私たちは本当に励まされています」とシャーマン氏は言います。 「私たちは微生物を操作して天然物分子の持続可能な供給を生産し、新しい類似体を作るための非常に優れた化学的方法を持っています。 そして、オフターゲット効果をさらに低減するために、重要な毒性と効力パラメーターを追跡し続けるための方法論が整っています。」

追加の研究著者は、ミシガン大学およびドイツのヘムホルツ製薬研究所からの研究者です。

国立衛生研究所がこの研究を支援した。

ソース： ミシガン大学