天然のヒト抗体を利用して重度のマラリアを阻止する

マラリアは、特に重篤な形態では依然として世界的な健康と経済的負担となっています。この病気により毎年60万人以上が死亡しており、そのほとんどが5歳未満のアフリカの子供たちです。 Nature誌に掲載された新しい研究で、EMBLバルセロナ、テキサス大学、コペンハーゲン大学、スクリップス研究所の研究者らは、重度のマラリアを引き起こすタンパク質の一部を認識し、標的とすることができるヒト抗体を発見した。この画期的な進歩により、将来のワクチンや抗マラリア治療への道が開かれる可能性があります。

重度のマラリアは、赤血球に感染して変化する寄生虫である熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされます。これらの改変により、赤血球が脳内の小さな血管の壁に付着する可能性があります。その結果、血流が障害され、小さな血管が詰まり、脳が腫れ、脳マラリアに発展する可能性があります。

血流の遮断は主に、感染した赤血球の表面に存在する PfEMP1 と呼ばれる約 60 種類の毒性タンパク質ファミリーによって引き起こされます。一部の種類の PfEMP1 タンパク質は、血管の内側を覆う細胞の表面で EPCR と呼ばれる別のヒトタンパク質に結合することができます。この相互作用は血管に損傷を与え、生命を脅かす合併症の発症と密接に関係しています。

研究者らは、アフリカの子供たちが成長するにつれて徐々に免疫を獲得し、十代の若者や成人が致命的な病気の合併症に苦しむことはほとんどないことを知っていました。この保護は、PfEMP1 を標的とする抗体によって媒介されると考えられました。

PfEMP1 は非常に可変性の高いタンパク質であり、技術的に困難なワクチン標的と長い間考えられてきました。したがって、免疫系が、循環しているさまざまな種類の PfEMP1 を標的にできる抗体 (特定の病原体を認識して中和するタンパク質) を生成できるかどうかが長年の疑問でした。

「私たちは、それらすべてを認識できる単一の抗体を同定できるかどうか迷っていました」と論文の共同上級著者でEMBLバルセロナのグループリーダーであるマリア・ベルナベウは述べた。「そして、私たちの改良された免疫学的スクリーニング方法が大学で開発されたことが判明した」テキサス州の研究者らは、PfEMP1 タンパク質のさまざまなバージョンに対して広く有効なヒト抗体の 2 例を迅速に特定しました。これらはいずれも、EPCR 受容体と相互作用する CIDRα1 として知られるタンパク質の一部を標的としていました。」

次にチームは、これらの抗体が生きている血管内の EPCR 結合をうまくブロックできるかどうかをテストする必要がありました。ほとんどの病気では、これは動物モデルでテストできたはずです。しかし、マラリアの場合は、マウスに感染する寄生虫の毒性タンパク質がヒトの寄生虫とは大きく異なるため、これは不可能です。

研究者らは、この課題を克服するための革新的なアプローチを考案しました。彼らは、実験室で人間の血管のネットワークを成長させ、生きた寄生虫に感染した人間の血液をその血管に通すことで、皿の中で病気を再現する方法を開発した。これらの実験では、抗体が感染細胞の蓄積を防ぐことができることが実証され、重篤なマラリア症状を引き起こす遮断を阻止するのに抗体が役立つ可能性があることが示唆されました。

「私たちは、オルガン・オン・チップ技術を使用して脳微小血管を 3D で再現し、マラリア原虫を感染させました」と、EMBL バルセロナのマリア・ベルナベウのグループのマリー・スクウォドフスカ・キュリー博士研究員であり、筆頭著者の一人であるヴィオラ・イントロイーニ氏は述べた。作品の。 「私たちは 2 つの抗体を血管構造に導入し、感染した血球が血管に付着するのをそれらがいかにうまく防止するかに感銘を受けました。阻害が目で見てすぐにわかるのは衝撃的でした。」

コペンハーゲン大学とスクリップス研究所の共同研究者らによる構造および免疫学分析により、これらの抗体はCIDRα1上の高度に保存された3つのアミノ酸を認識するという同様のメカニズムによって寄生虫の結合を阻止することが明らかになった。これらの広範囲に反応性の抗体は、重篤なマラリアに対する獲得免疫の共通のメカニズムを表している可能性が高く、重篤なマラリアを標的とする PfEMP1 ベースのワクチンまたは治療の設計に新たな洞察を提供します。

「この研究は、ワクチンやその他の治療法など、重篤なマラリアから人々を守る新たな方法を標的とする扉を開くものです」とベルナベウ氏は述べた。 「これは、マラリアのような病気を理解する鍵となる国際的かつ学際的な協力のおかげです。私たちの協力者は世界中から集まり、さまざまな角度からマラリアを研究しています。私たちは、このような大きな課題に取り組むために協力し続けなければなりません。」

同氏はさらに、「EMBLバルセロナでは、組織工学とチップ上の臓器の成長により、より複雑で詳細な疾患の研究が可能になるだけでなく、ワクチン候補をスクリーニングするための有用なプラットフォームも提供できると信じている」と付け加えた。

レイエス RA、ラガバン SSR、ハールブルト NK、イントロイーニ V、ボル S、カナ IH、ジェンセン RW、マルティネス＝ショルツェ E、ゲシュタル＝マト M、ロペス＝グティエレス B、サンツ S、バンセルス C、フェルナンデス＝キンテロ ML、ロフラー JR、ファーガソン JA、リー WH、マーティン GM、テアンダー TG、ルシングJPA、ミンジャ DTR、セワンヤナ I、フィーニー ME、グリーンハウス B、ワード AB、ベルナベウ M、パンセラ M、ターナー L、ブニク EM、ラブストセン T.
重度のマラリア病原性タンパク質に対する広範な阻害抗体。
自然。 2024 年 11 月 20 日。土井: 10.1038/s41586-024-08220-3