中国科学院の上海生化学・細胞生物学研究所と深セン湾癌研究所の研究者らは、性差に関連してアンドロゲンが単細胞レベルで変化させる分子および細胞プログラムを特定した。
230 万個を超えるマウス細胞の高次元単一細胞トランスクリプトーム アトラスが UK Biobank データセットと統合され、性偏り疾患の抗原提示と潜在的な細胞標的に関与する可能性のある遺伝子が発見されました。
この研究は、性別に偏った疾患全般に対する潜在的な治療戦略としてのアンドロゲン経路についての確固たる証拠を提供するだけでなく、アンドロゲンがどのように性差を調整するかを理解するための基礎も築くものである。
研究論文「性差はアンドロゲンによって単細胞解像度で調整され、」がNature誌に掲載されました。
抗アンドロゲン作用のあるアンドロゲン
内因性要因と外因性環境曝露の間の相互作用が表現型の性差を形成します。 性バイアス（性別間で排他的に、または雌雄間で著しく異なって発現する遺伝子）は、ホルモン、特にアンドロゲンおよびエストロゲンホルモンに強いルーツがあると考えられています。
アンドロゲン過剰の女性とアンドロゲン欠乏の男性が肥満などの類似した代謝表現型を持つという臨床表現型は、アンドロゲンに対する性特異的反応の一例として機能します。
現在、人間のさまざまな病気におけるアンドロゲン経路が、薬物による臨床効果の性別に偏った大きさをもたらしている可能性があるという認識が高まっています。 前立腺がん患者は、アンドロゲン受容体とアンドロゲン合成を標的にしてアンドロゲン経路を阻害するエンザルタミドやアビラテロンなどの薬剤から大きな恩恵を受けています。 それだけでなく、新しい研究では、アンドロゲン受容体の活性が、結腸がんにおける抗PDL1治療や黒色腫におけるBRAF/MEK標的治療に対する女性のさまざまな反応に関連していることが示されています。
アンドロゲン経路を標的とする精密医療を可能にするためには、各細胞タイプにおいてアンドロゲンに関連する性別に偏り発現差のある遺伝子を定義する必要がある。 これは、アンドロゲンが調節できる性偏り遺伝子を特定するのに役立ちます。
性偏り疾患の推定原因遺伝子の特定
この研究では、アンドロゲンによる性差の調節をさまざまな角度から調査し、人間の性バイアスの原因となる可能性のある重要な分子と細胞型を特定しました。
彼らは、雄 2 匹と雌 2 匹の 4 つのマウス グループの組織から採取した単一細胞のトランスクリプトームをプロファイリングすることでこれを行いました。 雄マウスには、去勢手術（雄性去勢）によるアンドロゲン除去、または偽手術のいずれかが施されました。 メスのマウスには、ジヒドロテストステロン（DHT）の持続放出によるアンドロゲン補給を受けるか、偽手術を受けた。
17 の異なる組織にわたって平均 2,070 個の同定された遺伝子を示す、1,294,831 個の適格な細胞を含む包括的なデータセットが取得され、その後アノテーションが付けられました。 性別間の比率差が最も大きい上位 3 つの細胞タイプは、組織によって異なる傾向がありました。 たとえば、雄マウスは雌マウスよりも肝臓内の T 細胞と B 細胞の割合が著しく低かった。 同様に、雄マウスは脂肪組織中のリンパ内皮細胞の割合が高かった。
研究者らは、英国バイオバンクにある男性と女性の間の214の病気の罹患率のデータを使用して、性別に偏った有病率を持つ119の病気（性偏った病気）を発見した。 これら 119 の性別に偏った病気のうち、胃、腎臓、肺の悪性新生物は男性に偏っていましたが、喘息は女性に偏っていました。これは臨床有病率と一致しています。
単一細胞 RNA 配列データを使用した異種間分析により、性偏り疾患の 5 つのカテゴリーが 5 つの主要グループに分類されました: 免疫 1 (マクロファージ、樹状細胞、B 細胞)、免疫 2 (T 細胞および NK 細胞) 、免疫 3 (好中球および単球)、Strom-adipo (間葉細胞、内皮細胞、および脂肪細胞)、および神経 (神経細胞)。 心血管疾患は線維芽細胞と内皮細胞のStrom-adipoに関連し、胃炎と十二指腸炎は好中球と単球のImmune 3に関連し、それぞれの臨床症状を反映していることが判明した。
これらの発見は、性偏り疾患の潜在的な治療標的としてのアンドロゲン経路と、アンドロゲンが性差を調節するメカニズムについて、さらなる研究を行うことの重要性を強調している。
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#単細胞データと英国バイオバンクデータの統合で発見された性偏り疾患の標的
2024-04-11 01:05:34