健康

単一酵素の変異が認知症の隠れた引き金を明らかにする

認知症ではなぜニューロンが死滅するのでしょうか?また、このプロセスを遅らせることはできるのでしょうか?ヘルムホルツ・ミュンヘンの代謝・細胞死研究所の所長であり、ミュンヘン工科大学（TUM）のトランスレーショナル・レドックス生物学の教授であるマーカス・コンラッド教授が率いる研究グループは、神経細胞がフェロトーシス細胞死からどのように身を守るのかをCell誌に報告した。 彼らの発見は、この種の細胞損傷を防ぐために不可欠なセレノ酵素グルタチオンペルオキシダーゼ 4 (GPX4) に焦点を当てています。 GPX4 に影響を与える単一の遺伝子変化により、これまで認識されていなかった酵素機能の特徴が破壊されます。この突然変異を受け継いだ子供たちは、重度の若年性認知症を引き起こします。 GPX4 が適切に機能すると、「フィン」と呼ばれる短いタンパク質ループが神経膜の内面内に配置されます。これにより、GPX4 は、膜に損傷を与える有害な分子である過酸化脂質を中和することができます。 小さなタンパク質「フィン」がニューロンを守る仕組み 「GPX4 はサーフボードに似ています」とコンラッドは言います。 「ヒレが細胞膜に浸み込んで内面に沿って移動し、移動中に過酸化脂質を素早く解毒します。」若年性認知症の小児では、点突然変異によりこのヒレ状のループが再形成されます。変化した酵素は膜に正しく挿入できなくなり、過酸化脂質が蓄積したままになります。これが起こると、膜が脆弱になり、フェロトーシスが引き起こされ、細胞が破裂し、ニューロンが失われます。 この研究は、非常に珍しい形態の幼児期認知症を患う米国の3人の子供から始まりました。 3 つすべてが GPX4 遺伝子に同じ変化を共有しており、R152H 変異として特定されています。科学者らは、変異の影響を調査するために、罹患した子供1人の細胞を使用し、幹細胞のような状態に戻した。これらの幹細胞は、皮質ニューロンと脳オルガノイドとして知られる三次元の脳のような構造を成長させるために使用されました。 マウスモデルとタンパク質分析からの証拠 生物全体のレベルで変異を調査するために、研究チームはR152H変異体をマウスモデルに導入した。これにより、特定の種類の神経細胞内の GPX4 酵素を修飾することが可能になりました。マウスは徐々に顕著な運動障害を発症し、大脳皮質と小脳で重大なニューロン喪失を経験し、強い神経炎症反応を示しました。これらの発見は、罹患した子供たちに観察されたものと非常に一致しており、神経変性状態で見られるパターンに似ていました。 研究者らはまた、実験モデルでタンパク質レベルがどのように変化するかも調べた。彼らは、アルツハイマー病で記録されている変化と非常によく似た変化を発見しました。アルツハイマー病患者で増加または減少する多くのタンパク質は、機能的な GPX4 を持たないマウスでも同様の破壊を示しました。このパターンは、フェロトーシス ストレスがこのまれな小児期の症状だけでなく、より一般的な認知症関連障害にも関与している可能性があることを示しています。 認知症の起源を再考する 「私たちのデータは、フェロトーシスが単なる副作用ではなく、神経細胞死の背後にある原動力である可能性があることを示しています」と、筆頭著者の一人であるスヴェンヤ・ロレンツ博士は述べています。 「これまで、認知症の研究は、脳内のタンパク質の沈着、いわゆるアミロイドβ斑に焦点を当てることが多かった。現在、私たちは、そもそもこの変性を引き起こす細胞膜の損傷により重点を置いている。」 初期のテストでは、フェロトーシスをブロックすると、培養細胞とマウスモデルの両方で GPX4 の喪失によって引き起こされる細胞死を遅らせることができることが示されています。 「これは原理の重要な証明ですが、まだ治療法にはなっていません」と、ミュンヘンLMU大学病院の腎臓内科医で共著者のトビアス・ザイブト博士は説明する。筆頭著者でもあるアダム・ワヒダ博士によれば、「長期的には、この保護システムを安定させるための遺伝的または分子的戦略を想像することができます。しかし、今のところ、私たちの研究は明らかに基礎研究の領域にとどまっています。」 長期にわたる協力により重要な分子の手がかりが明らかに このプロジェクトは、遺伝学、構造生物学、幹細胞研究、神経科学など、長年にわたって拡大してきた科学的協力を反映しており、世界中の機関の数十人の研究者が貢献しています。 「単一酵素のまだ認識されていない小さな構造要素をヒトの重篤な病気と結びつけるのに、ほぼ14年かかりました」とコンラッド氏は言う。…