単一の PROTAC による Pan-KRAS の破壊

発がん性キルステンラット肉腫ウイルス（KRAS）変異体を標的とするほとんどの小分子薬は、変異体特異的なアミノ酸残基との相互作用に依存しています。しかし、ヒトのがんには広範囲の KRAS 変異が蔓延しており、治療不可能な変異体は KRAS 変異腫瘍の臨床治療に大きな課題をもたらしています。に掲載された論文で 科学、ポポウら。彼らは、広範囲の KRAS 変異体を分解するタンパク質分解標的キメラ (PROTAC) を設計することで、この問題に対処しています。

構造ベースの設計アプローチにより、スイッチ II ポケットを標的とする強力な KRAS 選択的分解剤が得られ、これは KRAS 変異体全体で保存されています。研究者らは、以前に使用したリガンドを、フォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）E3リガーゼの結合モチーフとともにリンカーに結合させた。リード化合物の最適化により、安定性と細胞内 VHL との結合が改善され、その結果、17 個の KRAS 変異体バリアントのうち 13 個を in vitro で効率的に分解する PROTAC が得られました。不偏質量分析プロテオミクスでは、50% を超えるタンパク質の枯渇が示され、KRAS のみが検出されました。これは、PROTAC が KRAS に対して高度に選択的であることを示しています。 Pan-KRAS 分解は、発がん性 MAPK シグナル伝達を抑制し、多様な KRAS 変異体によって駆動されるがん細胞株の増殖を阻害しました。 KRAS 分解は、KRAS 阻害よりも 10 倍以上強力でした。 ACB13と呼ばれるin vivoで最適化された化合物は、マウスのKRAS変異腫瘍の退縮を引き起こした。