医師はこれらの女性の変異遺伝子は害を及ぼさないと述べた

デブ・ジェンセンは、28歳で兄を死に至らしめた病気を子供たちに患わせたくなかった。デュシェンヌ型筋ジストロフィーというこの病気は、幼少期に筋力低下や歩行障害として現れ、その後悪化し、心臓や肺をコントロールする筋肉が機能しなくなる。ジェンセンは、この疾患の変異のない胚を選択できるように、体外受精で妊娠することにした。しかし、最終的に生存可能な胚が2つ（うち1つは変異あり）しか得られなかったため、クリニックは両方を移植するよう彼女に勧めた。

受精卵は女の子で、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの変異はX染色体に関係しているので、この変異を持つ女の子は、影響を受けた遺伝子の有効なコピーを含むバックアップ染色体を持ち、ジェンセンと同じくらい健康であると医師から保証されたことをジェンセンは覚えている。「決断するのに10分しかありませんでした」とジェンセンは私に話した。それから1年も経たないうちに、彼女は3人の赤ちゃんを産んだ。受精卵は両方とも正常に着床し、その後1つが2つに分裂した。幼児の1人が立ち上がって足を大きく広げ、両手を脚の上まで歩かせたとき、ジェンセンはどの受精卵が分裂したか見当がついた。子供の頃、兄が筋ジストロフィーの特徴である同じ動きをするのを見たからだ。

ジェンセンさんは、当時、娘のうち2人、双子がデュシェンヌ型変異体を持っていると推測し、少なくとも1人については、遺伝的素因がすでに病気として進行していることを心の中ではわかっていた。しかし、医師を説得して検査してもらうのに1年半ほどかかった。医師たちは「女の子はデュシェンヌ型にはなりません」と言い続けたとジェンセンさんは言う。

X染色体に関連する何百もの遺伝病のうち、デュシェンヌ病は、ある種の血友病とともに、より一般的な病気の一つです。その他のいわゆるX連鎖疾患には、寿命を縮める腎臓や心臓の問題を引き起こす可能性のあるファブリー病や、腎臓を破壊する別の病気であるアルポート症候群のタイプなどがあります。過去には、これらの病気は男性と男の子だけに影響を与えると多くの医師が考えていました。しかし、最初は孤立した症例のように見えたものが次々と発生し、女性や女の子にも症状が現れました。現在、医学界の一部と多くの患者は、X連鎖疾患の症状に悩まされている女性は以前考えられていたよりも多くいる可能性があると主張しています。

女性や少女の場合、これらの病気がどのような症状を示すのか、あるいはどのくらいの数の女性が罹患しているのかというデータさえほとんどない。その理由の 1 つは、研究者がこの問題をようやく真剣に受け止め始めたことだ。女性の中には、男性ほど症状が重くない人もいるが、男性と同様に深刻な症状を示す人もいる。ジェンセンさんは、この変異を持つ 2 人の娘のうち 1 人は 15 歳で、今のところデュシェンヌ病の症状は軽いが、最初に症状が出た娘は現在車椅子を使用していると私に話してくれた。しかし、娘たちが罹患しているという事実自体が、多くの女性が長年聞かされてきたことと矛盾している。

現在 51 歳のシェリー・ホロウィッツさんは、幼少期を通して傷がなかなか治らず、関節がひどく痛んで足を引きずっていたと私に話してくれた。絶え間ない痛みについて彼女が言うことを誰も信じなかった。「医者は両親に、私は怠け者で、PE から逃れるために嘘をついているのだと言いました」と彼女は言う。ホロウィッツさんの父親は血友病だった。血友病は重症になると、治療せずに放置すると致命的な出血を引き起こす血液凝固障害だが、彼女の医者は彼女もそうである可能性を真剣に受け止めなかった。

それでも、PE が治ってからずっと後も、ホロウィッツさんは関節やその他の組織の腫れや、なかなか治らない傷に悩まされました。大人になって小さなほくろを除去したのですが、その出血でペーパータオル 1 ロールがいっぱいになりました。最終的に医師は彼女に、血友病の伝統的な治療法である補充凝固因子を与え、出血は止まりました。一連の医療処置と経過観察を経て、40 代に入って初めて、ホロウィッツさんは、自分の血液凝固因子は体が必要とする量の 10 ～ 20 パーセントしか作れないことを知りました。そして、ようやく血友病の予防療法を勧めてくれる専門医を見つけました。

長年、多くの現役医師は、X 染色体連鎖疾患について単純な考えを持っていた。彼らの見解では、男性と男児の細胞には X 染色体が 1 本と、わずかな遺伝子セットを持つ Y 染色体が 1 本ある。そのため、X 染色体の遺伝子エラーによって体内の重要なタンパク質の生成が妨げられると、男性患者はその結果に苦しむ。この従来の論理によれば、女性と女児は、問題の遺伝子の別のコピーを 2 番目の X 染色体に持っており、変異した遺伝子を補うことができる機能的な遺伝子である (女性は変異した X 染色体を 2 本持っている可能性があるが、統計的には非常にまれである)。

しかしながら、バックアップ遺伝子が常にX連鎖疾患から人を守ってくれるという考えは、X染色体に起こる特別な現象のせいで、真実ではないことが証明されました。

他の染色体ペアでは、これらの代替遺伝子が危険な突然変異から保護することができます。しかし、1960年代初頭、科学者は、女性の胚が成長するにつれて、その細胞がX染色体の不活性化と呼ばれるプロセスを経ることを理解し始めました。考え方はおおよそ次のようになります。細胞は機能するためにこれらの特定の染色体のうち2つを必要としないため、ランダムに1つを化学的に沈黙させます。疾患の突然変異を運ぶX染色体が胚の成長とともに沈黙すれば、その疾患を運ぶ女性は症状がありません。しかし、健康なX染色体が発達の早い段階で沈黙すると、突然変異したX染色体がその時点から体の多くの細胞で優勢になり、女の子が成長するにつれて支配的になります。

それでも、「女性はX染色体連鎖疾患に罹らないというのは、かなりよくある誤解です」と、ライプツィヒ大学病院の白質ジストロフィー外来クリニックの神経科医、キャロライン・バーグナー氏は私に語った。多くの医師は、X染色体連鎖疾患は基本的に男の子と男性に限定されているとまだ学んでいますが、「遺伝学は医学部で教わるよりもはるかに複雑です」と、ミシガン大学医学部の血液学者で教授のアンジェラ・ウェイアンド氏は私に語った。X染色体の不活化の科学は新しいものではないかもしれませんが、彼女の経験では、「そのほとんどは遺伝学者以外の医療コミュニティではあまり知られていません」。たとえ医師が、女性がX染色体連鎖疾患に罹る可能性があることを理解していたとしても、これらのシナリオはまれすぎて自分の患者には当てはまらないと考えるかもしれません。しかし、ウェイアンド氏は、「科学を本当に理解している人が、保因者へのリスクは無視できるほど小さいと言うことができるとは思いません」と述べました。

X染色体の不活化のばらつきは、症状のある女性に対するX連鎖疾患の影響が大きく異なる理由を説明するのに役立つ可能性が高い。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの場合、細胞がX染色体の変異コピーに偏っている女の子は、「男児の典型的なデュシェンヌ型筋ジストロフィーに非常によく似た症状を発症する可能性があります」と筋ジストロフィー協会の主任研究員シャロン・ヘスターリー氏は私に語った。しかし、X染色体の不活化はランダムで検査が非常に難しいため、女性は自分の体の染色体の不活化のパターンを簡単に知ることも、症状を経験する程度を予測することもできない。たとえば、ホロウィッツさんの体は正常量の10〜20％しか凝固因子を生成しないにもかかわらず、同じX変異を持つ叔母は通常量の80％を生成するため投薬は必要ないという。

研究者が女性について調べたところ、 は 影響を受ける 特定の X連鎖性 病気、彼らは症状が驚くほど 一般しかし、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの変異を持つ女性を対象とした研究では、ジェンセンが参加した調査では、半数の女性の心臓に組織瘢痕化の証拠が見られた。ジェンセンは、この心臓損傷の兆候が見られた女性の一人だった。 勉強 副腎白質ジストロフィーは、男の子や男性に致命的なホルモンや脳の合併症を引き起こす可能性があるX染色体連鎖疾患であるが、副腎白質ジストロフィーの変異を持つ女性の80％以上が、60歳以上までに神経機能障害を呈することが、この研究で示された。これらの女性は死亡リスクはないかもしれないが、腸や膀胱の問題、車椅子を必要とするほどの移動障害など、人生を変えるような症状を経験する可能性がある。

テイラー・ケインは、彼女が子どもの頃、父親とその双子の兄弟の命を奪った副腎白質ジストロフィーの遺伝子変異を持っている。彼女はまだこの病気の明らかな兆候はないが、この遺伝子変異をきっかけに、X連鎖性疾患は女性にはほとんど起こらないという定説に反対する団体「リメンバー・ザ・ガールズ」を設立した。ジェンセンやホロウィッツを含む約1,500人の女性が参加し、50のX連鎖性疾患を総合的に代表している。しかし、X連鎖性疾患を持つ女性の多くは、自分が影響を受けた遺伝子を持っていることすら知らないとケインは言う。症状に苦しみ、この疾患を持つ息子が生まれたときに初めて原因がわかることもある。

女性がこの病気のキャリアであると知っても、必ずしも治療を受けられるわけではない。特定の治療法が症状のある少女に効くことを証明するデータが存在しない可能性がある。性別限定の治療薬であれば、女性患者への処方は適応外とみなされ、必ずしも保険でカバーされると、ビンガムトン大学の薬学教授で、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬を承認している企業と、この病気の治療研究を促進している企業の最高経営責任者（CEO）を務めるエリック・ホフマン氏は言う。医師は女性患者の症状に対して、病気を根本原因と診断せずに治療薬を処方することもあり、これも保険会社の難色を示す可能性がある。保険会社は、患者の記録にX連鎖性疾患の診断コードがないという理由で保険適用を拒否することもあるが、一部の病院の医療システムでは、少女や女性用の診断コードがないのだ。

ジェンセンさんは、筋肉生検でデュシェンヌ型筋ジストロフィーの診断が確定した後も、娘に治療を受けさせようと奮闘してきた。遺伝子治療の治験に男の子たちを登録していたある著名な研究者が「遺伝子治療は娘にぴったりだろう」と認めたにもかかわらず、娘は女の子であるため薬物治験に参加できなかったとジェンセンさんは私に語った。

遺伝子治療の臨床試験の 1 つで、最終的に Elevidys という薬が生まれ、6 月に米国食品医薬品局から承認されました。ジェンセンの家族は、当局がこの薬を男の子に限定しなかったことを知り、歓喜しました。娘の主治医は、娘がまだ持っている自立性 (車椅子からベッドに上がる、服を着るなど) が維持されることを期待して、この薬を処方しました。家族の保険会社は、定価 320 万ドルの 1 回限りの点滴であるこの治療の保険適用を当初拒否しました。彼らは異議を申し立て、昨日、保険会社はジェンセンに電話し、当初の決定が覆されたことを伝えました。「現実とは思えません」とジェンセンは私に語りました。治療に関するデータは有望ではあるものの、決定的ではありません (特に女の子に関するデータが不足しています)。それでも、娘の一卵性双生児 (症状がより軽い方) の予後が悪化する前に、彼女にもこの薬を投与することについて話すとき、ジェンセンの声には希望がありました。「治るかもしれません」