加齢とともに「トラブルメーカー」血小板細胞の明確な集団が現れ、血液凝固や病気を引き起こす

現在、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の生体分子工学教授カミラ・フォルスバーグ氏と彼女の研究グループは、加齢とともに出現し、過敏な行動とユニークな分子特性を持つ、特徴的な二次血小板集団を発見しました。このため、薬物療法で標的にしやすくなる可能性があります。研究者らは、この血小板集団を幹細胞の起源まで追跡し、幹細胞から特徴的な成熟血小板細胞への、史上初となる年齢固有の発達経路を発見しました。

「何十年もの間、疑問だったのは、なぜ高齢者は過剰な血液凝固、脳卒中、心血管疾患のリスクがこれほど高いのかということだ」とフォルスバーグ氏は言う。「我々は、加齢とともに徐々に現れるまったく新しい経路を発見した。これはトラブルメーカーだ！これは議論の対象にならなかった」

研究グループはその研究結果を論文としてジャーナルに掲載した。 細胞筆頭著者のドナ・ポスカブロ氏は、フォースバーグ氏の元博士課程の学生で、現在はスタンフォード大学のポスドク研究員であり、同氏と同僚らは、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の幹細胞生物学研究所 (IBSC) のリソースとトレーニング環境を利用してこれらの実験を実施した。

血小板を理解する

血小板細胞は、体内で生成される 3 種類の血液細胞のうちの 1 つで、他の 2 種類は赤血球と白血球です。これらの細胞は常時何百万個も血液中に浮遊しており、体内または体外で損傷が発生すると、血小板が凝固して自然の生きた絆創膏を形成します。加齢とともに増加することが知られている血小板調節不全は、これらの細胞が過剰反応して頻繁に血栓を形成するか、または機能が低下している場合に発生します。どちらの場合も、体は出血と凝固を適切に管理できませんが、過剰反応の方がはるかに広く見られる問題です。

すべての血液細胞は、造血幹細胞という特別な種類の幹細胞から始まり、その後「分化経路」と呼ばれる一連の中間段階を経て成熟し、血小板、赤血球、白血球のいずれかの運命を辿ります。これらの造血幹細胞は加齢とともに減少することが何十年も前から知られていますが、科学者にとっては矛盾が生じています。造血細胞が不健康であるのなら、なぜそれらが作り出す血小板は過敏反応を起こすのでしょうか?

「近道」の道

カリフォルニア大学サンタクルーズ校の研究者たちは幹細胞生物学者として、造血幹細胞を研究することでこの問題に取り組みました。

研究者らは、マウスモデルでこれらの幹細胞の系統を追跡できる実験を行い、老齢マウスの一部の血小板が分化経路に沿って移動しないことを発見した。代わりに、マウスは、中間段階を飛ばして、すぐに巨核球前駆細胞、つまり血小板生成直前の血液細胞段階になる、UCSC の研究者らが「近道」経路と呼ぶ経路をたどった。研究者らの知る限り、これは、これまでに発見された初の年齢特異的な幹細胞経路である。

「人々は [platelets and red blood cells] 最後まで調節と中間段階を共有する一つの系統として」とフォルスバーグは語った。「 [the secondary platelet population] 幹細胞レベルから完全に分離されていて、しかも老齢マウスでのみ分離されていたというのは、本当に驚きでした。」

ショートカット経路から生成される血小板の集団は過剰反応性を示しますが、主要経路から生成される血小板は若い人の血小板のような挙動を続けます。

「段階的な分化のカスケードにより若々しい性質が維持されており、それ自体が驚くべきことでもあると感じています」とポスカブロ氏は語った。

研究者らは、マウスでは中年期頃から過敏な二次血小板が生成され始め、加齢とともにその数が徐々に増加することを発見した。現時点では、研究者らはこの二次経路の生成を開始するきっかけを見つけていない。しかし意外にも、老化環境自体がきっかけとなるわけではないようだ。若い造血幹細胞を老化環境に移しても、近道経路は引き起こされないようだ。また、老化した造血幹細胞を若い環境に置くと、古い幹細胞は古い幹細胞として機能し続ける。

「他の経路の年齢回復力は驚きでした」とフォルスバーグ氏は言う。「血小板集団の1つは全く影響を受けない [by aging]一方、私たちが発見したのは、現象全体が主に環境によって引き起こされるのではなく、分化の経路によって引き起こされるということです。」

より良い治療法を選択する

この二次血小板集団の存在を知ることは、研究者が幹細胞を介してこれらの問題のある細胞を標的とし、制御する新しい方法を見つけるのに役立つでしょう。これまで、研究者はこれらの上流細胞を標的にしようとはしていませんでした。

「われわれの専門知識から、造血幹細胞、そして今では巨核球前駆細胞をいかに標的とするかという疑問を抱くことができる。これらはこれまで標的とすべき場所としてあまり注目されてこなかった」とポスカブロ氏は語った。

これらの細胞を標的とするには、新しい薬の開発は必要ないかもしれないが、アスピリンなどの既存の血液凝固抑制剤の処方箋に情報を提供するだけで済む。アスピリンは、たとえ同様の凝固関連症状を呈する患者であっても、その程度は患者によって異なる。研究者らは、マウスモデルを使用して、2つの幹細胞集団のうちどちらがアスピリンや市場に出回っている他の無数の血小板薬に対してより敏感であるかを特定する予定である。

UCSCの研究者らは現在、カリフォルニア再生医療研究所（CIRM）の助成金の支援を受けて、ヒト細胞内でこの血小板の二次集団を見つける研究も行っている。マウスモデルでは、国立衛生研究所（NIH）の資金援助を受けて、近道経路の操作と制御方法の研究を継続する予定だ。

この研究の協力者には、UCSC 応用数学助教授の Vanessa Jönsson 氏、ミシガン大学医学部の Reheman Adili 氏と Michael Holinstat 氏が含まれています。このプロジェクトの現在および過去の IBSC 研究員には、Atesh Worthington (現在は UC サンフランシスコ校)、Stephanie Smith-Berdan、Marcel Rommel、Bryce Manso、Lydia Mok、Roman Reggiardo、Taylor Cool、Raana Mogharrab、Jenna Myers、Steven Dahmen、Paloma Medina、Anna Beaudin (現在はユタ大学ソルトレイクシティ校)、Scott Boyer 氏が含まれています。