コーネル大学ワイル医学部とスウェーデンのリンショーピング大学の研究者らが主導した研究によると、全身麻酔薬プロポフォールはてんかんやその他の神経疾患に対する新たな治療戦略を開発する鍵となる可能性があるという。
彼らの研究では、 7月31日ネイチャー誌に掲載研究者らは、プロポフォールが多くの種類のニューロンに存在するイオンチャネルタンパク質である HCN1 の活動を阻害する仕組みについて、高解像度の構造詳細を解明した。医薬品開発者らは、HCN1 の阻害をてんかんや慢性疼痛などの神経疾患の治療に有望な戦略とみなしている。研究者らはまた、HCN1 にてんかんに関連する 2 つの変異のいずれかが含まれている場合、プロポフォールが HCN1 に結合してその機能を回復させることも発見した。
「プロポフォールのHCN1へのユニークな結合方法を、プロポフォールを直接再利用するか、同じ作用機序を持つ新しい、より選択的な薬剤を設計することによって、これらの薬剤耐性てんかんやその他のHCN1関連疾患の治療に利用できる可能性がある」と研究の共同主任著者は述べた。 ニミゲユリウェイル・コーネル医科大学の麻酔科生理学および生物物理学の教授。
もう一人の共同主任著者は、リンショーピング大学の生物医学・臨床科学部の教授であるピーター・ラーソン氏です。
人間の HCN イオン チャネルには、HCN1 から HCN4 までの 4 つの基本形式があり、特に心臓と神経系の細胞に見られます。これらは、細胞膜を横切る電圧を制御するスイッチとして機能し、電圧が一定のしきい値に達すると開いて、正に帯電したカリウム イオンとナトリウム イオンの流入を許可し、細胞を「脱分極」します。この機能は、脳と心筋細胞のリズミカルな活動の多くを支えているため、HCN チャネルはペースメーカー チャネルとも呼ばれています。
研究で、研究者らはクライオ電子顕微鏡法やその他の方法を用いて、プロポフォールがどのようにしてHCN1の活性を低下させるのかを原子レベルに近いレベルで解明した。プロポフォールは他のHCNよりもHCN1を選択的に抑制する。研究者らは、プロポフォールがチャネルタンパク質の中央の細孔構造の2つの要素間の溝に結合してHCN1を阻害し、細孔が開きにくくすることを発見した。
研究者らは、プロポフォールの HCN1 に対する作用を調査する中で、この薬が、チャネルを過度に開いたままにして早期乳児てんかん性脳症 (EIEE) などの治療困難なてんかん症候群に関連する変異体を含む、チャネルの既知のさまざまな変異体にどのような影響を与えるかを調べました。研究者らは、EIEE を引き起こす 2 つの異なる HCN1 変異体に対して、プロポフォールが変異チャネルを正常またはほぼ正常な機能に回復させることを発見し、驚きました。
研究者らは実験から、変異によってHCN1の電圧感知機構と細孔機構が分離され、プロポフォールによって効果的に再結合され、膜電圧が再びイオンの流れを制御できるようになるというモデルを導き出した。
この結果は、治療への応用の可能性を少なくとも 2 つ示唆している。1 つは、既存の承認薬であるプロポフォールを、これらの HCN1 変異てんかんや、おそらく他の HCN1 関連疾患の治療に単純に使用することである。プロポフォールは強力な麻酔薬であり、麻酔科医による注意深い監視が必要であるが、全身麻酔に使用される量よりも少ない量で HCN1 機能を回復できる可能性がある。
研究者らによると、もう一つの可能性は、プロポフォールの結合に関する新たな構造データを活用して、麻酔効果のない改良版プロポフォール、あるいは全く異なる化合物を設計することだ。これらの化合物はHCN1に同様の効果を持ちながら、より選択的に結合し、言い換えれば、体内の他のHCNを含む他のチャネルに結合せず、望ましくない副作用を引き起こす可能性がない。
「そのためには、プロポフォールが他のHCNチャネルよりもHCN1を阻害する仕組みをより深く理解する必要がある」とキム氏は述べた。
この研究は、国立衛生研究所に属する国立一般医学研究所と国立神経疾患・脳卒中研究所から一部支援を受けました。また、ハートウェル財団からも支援を受けました。
ジム・シュナベルは、ウェイル・コーネル・メディシンのフリーランスライターです。
#全身麻酔がてんかんの新たな治療法につながる可能性