主任研究者が率いるMITの4つのグループによる共同研究 ローラ・L・キースリング、 ジェレミア・A・ジョンソン、 アレックス・K・シャレック そして ダレル・J・アーバインジョージア工科大学のグループと共同で MGフィンがん細胞に対する免疫システムの動員を可能にする新しい戦略を明らかにした。この研究は今日発表される。 ACSナノ腫瘍ワクチンとして予防的にも治療的にも機能するために必要なタイプの抗腫瘍免疫を正確に生成します。
がん細胞は、その由来となったヒト細胞と非常によく似ていることがあります。対照的に、ウイルス、細菌、真菌は、ヒトの炭水化物とは著しく異なる炭水化物を表面に持っています。免疫システムで最も優れた抗原提示細胞である樹状細胞は、これらの非定型炭水化物を認識し、それらの抗原を細胞内に取り込むのに役立つタンパク質を表面に持っています。その後、抗原はより小さなペプチドに処理され、免疫システムに提示されて反応します。興味深いことに、これらの炭水化物タンパク質の一部は、免疫反応を誘導するために協力することもできます。この研究では、これらの抗原を樹状細胞に標的化し、より活性化された強力な免疫反応をもたらす戦略を提示しています。
腫瘍の粘り強さに立ち向かう
研究者らの新しい戦略は、腫瘍抗原を外来炭水化物で覆い、一本鎖RNAとともに送達することで、樹状細胞が腫瘍抗原を潜在的な脅威として認識するようにプログラムできるようにする。研究者らは、樹状細胞免疫の活性化因子として機能する能力を持つレクチン（炭水化物結合タンパク質）DC-SIGNを標的とした。彼らは、ウイルス様粒子（内部のRNAがウイルス由来ではないため非感染性のRNA片上に組み立てられたウイルスタンパク質で構成された粒子）をDC結合炭水化物誘導体で修飾した。結果として得られたグリカンで装飾されたウイルス様粒子は独特の糖を表示するため、樹状細胞はそれを攻撃する必要があるものとして認識する。
「樹状細胞の表面にはレクチンと呼ばれる炭水化物結合タンパク質があり、これが細菌やウイルスの表面の糖と結合して膜を貫通します」と論文の主任著者であるキースリング氏は説明する。「細胞上では、DC-SIGN がウイルスや細菌と結合するとクラスター化し、それが内部化を促進します。ウイルスのような粒子が内部化されると、それは崩壊し始め、RNA を放出します。」Toll 様受容体 (RNA に結合) と DC-SIGN (糖装飾に結合) はどちらも免疫反応を活性化するシグナルを送ることができます。
樹状細胞が異物侵入の警報を鳴らすと、典型的な非標的ワクチンで予想される免疫反応よりもはるかに強力な強力な免疫反応が引き起こされます。樹状細胞が抗原に遭遇すると、免疫システムの次の細胞である T 細胞に信号が送られ、樹状細胞で活性化された経路に応じて異なる反応が示されます。
がんワクチン開発の進展
この新しい研究に沿って開発された潜在的なワクチンの作用は 2 つあります。まず、ワクチンのグリカン コートがレクチンに結合して、主要なシグナルを提供します。次に、Toll 様受容体に結合することで、強力な免疫活性化が引き起こされます。
キースリング、フィン、ジョンソンのグループは以前、ウイルスのような粒子を装飾するために使用された場合、細胞免疫反応を誘導する合成 DC-SIGN 結合基を特定していました。しかし、この方法が抗がんワクチンとして利用できるかどうかは不明でした。MIT とジョージア工科大学の研究室の研究者の協力により、実際にそれが可能であることが実証されました。
MITのポリマーおよびソフトマタープログラムの化学博士課程の学生であり、キースリング研究室とジョンソン研究室の共同メンバーでもあるヴァレリー・レンシュ氏は、既存の戦略を採用し、それを抗がんワクチンとしてテストし、そのために免疫学について多くのことを学んだ。
「私たちは、抗原特異的な細胞免疫反応を誘導するように設計されたモジュール式ワクチンプラットフォームを開発しました」とレンシュは言います。「このプラットフォームは、がんとの戦いにおいて極めて重要であるだけでなく、マラリア原虫、HIV、および 結核菌 「結核。この技術は、ワクチン開発が特に困難であったさまざまな病気の解決に有望です。」
レンシュ氏と彼女の研究仲間は、成功の可能性を示す設計を特定する前に、グリカンで覆われたウイルスのような粒子を何度も繰り返して試験管内実験を行った。それが達成されると、研究者は研究にとって画期的な出来事である生体内モデルに進むことができた。
キースリング研究室の博士研究員アデル・ガバ氏がレンシュ氏とともに生体内実験を実施し、ジョージア工科大学のMGフィン教授とともに博士研究を行ったロバート・ヒンカピー氏は、MITの研究者から送られてきた一連のグリカンを使ってウイルスのような粒子を作製し、装飾した。
「炭水化物は細胞が免疫系とコミュニケーションをとり、指示するために使う言語のように機能することを私たちは発見しつつあります」とガバ氏は言う。「この言語を解読し始め、免疫反応を再構築するために利用できるようになったことはとてもうれしいことです。」
「このワクチンの設計原理は、長年にわたり、レクチンの関与を最適化し、免疫におけるレクチンの役割を理解することに焦点を当てた、大学院生やポスドク研究者による広範な基礎研究に根ざしています」とレンシュ氏は言う。「これらの概念がさまざまな用途の治療プラットフォームに反映されるのを見るのは、とても刺激的です。」
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2024-09-16 14:00:00