免疫細胞が病原体を「嗅ぎ分ける」仕組み

免疫細胞は、Toll 様受容体 (略して TLR) として知られる特別なセンサーを使用して、探知犬と同じように感染を検出できます。しかし、TLR はどのような信号によって活性化されるのでしょうか。また、この活性化の規模や性質と、検出される物質との関係はどのようなものなのでしょうか?最近の研究で、ボン大学とボン大学病院 (UKB) の研究者は、革新的な方法を使用してこれらの質問に答えました。彼らがとったアプローチは、感染症、がん、糖尿病、認知症と闘うための薬の探索を加速するのに役立つかもしれない。彼らの研究結果は、Nature Communications 誌に掲載されました。

TLR は、私たちの細胞の多く、特に粘膜や免疫系の細胞の表面に大量に存在します。これらは私たちの鼻の嗅覚受容体のように機能し、特定の化学信号に遭遇すると活性化されます。アラームがトリガーされると、細胞内で一連の反応が始まります。たとえば、スカベンジャー細胞が細菌を「嗅ぎ分ける」と、細菌を飲み込んで消化することによって食作用として知られるプロセスを開始しますが、他の免疫細胞は援軍を要求する特別なメッセンジャーを放出して炎症を引き起こします。

TLR にはいくつかのグループがあり、それぞれが異なる「匂い」に反応します。 「これらは、進化の過程で結晶化して重要な危険信号となった分子です」とボン大学薬学研究所のギュンター・ワインドル教授は説明する。その中には、細菌の細胞壁の不可欠な部分を形成するリポ多糖類 (LPS) があります。

「多くの場合、まだ確実にわかっていないのは、検出された信号によってどのような反応が引き起こされるのかということです」と、超学際的研究領域（TRA）の「生命と健康」と「持続可能な未来」のメンバーでもあるワインドル氏は言う。 」。 「例えば、異なる分子が同じTLRを刺激しても、異なる反応を引き起こす可能性は十分にあります。」

研究者は通常、分子を異なる色でマークすることでこの質問に答えようとします。これにより、たとえば、これらの分子が重要な役割を果たす特定のシグナル伝達経路のスイッチがいつ受容体にオンになるかが分かります。ただし、この方法は非常に時間と労力がかかり、観察者がシグナル伝達経路にすでに精通している必要があります。

「代わりに、色分けを必要としない別の技術を試しました。この技術は、他の受容体がどのように機能するかを解明するためにすでに成功裏に使用されています」とワインドル氏は明かす。 「私たちはこの方法を初めて使用して TLR を研究しました。」このプロセスは、細胞がシグナル分子と接触すると、例えば細菌を「飲み込む」ため、または感染組織に変化するための準備を整えるために、その形態を変える傾向があるという事実に基づいています。

この形状の変化は、特別にコーティングされた透明なプレート上に細胞を置き、下から広帯域光源を当てることで非常に簡単に見ることができます。光スペクトルの特定の領域 (波長) は、光がコーティングに当たる場所で反射されます。特にどの領域は細胞内で進行中のプロセスや変化によって異なります。

「信号分子を加えてからわずか数分で反射波長の変化が始まることを実証できました」とワインドル氏の同僚のジャニーン・ホルツェ博士は言う。 「また、細胞を大腸菌およびサルモネラ菌のリポ多糖と接触させました。細胞壁の両方の成分は同じTLRを刺激しますが、大腸菌LPSを導入した後では反射スペクトルがサルモネラ菌の対応物を添加した後とは異なる方法で変化しました。」これは、同じ受容体が異なる分子によって異なる方法で活性化され、シグナルに応じて特定の応答を引き起こすことを示唆しています。

ワインドル氏は、「この方法により、受容体がどのように機能するかについて以前よりもはるかに微妙な説明が可能になるだけでなく、非常に特異的な作用プロファイルを持つ潜在的な薬剤の探索が簡素化される」と述べている。考えられる用途には、体自身の防御力がより効果的にがん細胞と戦うことができるように免疫反応を強化することが含まれます。対照的に、糖尿病、リウマチ、アルツハイマー病などの病気では、健康な組織に損傷を与える可能性がある免疫反応の特定の側面を弱めることが目的であり、新しい方法は研究者をこの目標に向けてさらに一歩前進させる可能性があります。

ホルツェ J、ラウバー F、ソレール S、コステニス E、ワインドル G.
ラベルフリーのバイオセンサー アッセイは、Toll 様受容体シグナル伝達のダイナミクスを解読します。
ナットコミューン。 2024 年 11 月 12;15(1):9554。ここ： 10.1038/s41467-024-53770-9