免疫療法と低線量放射線療法に反応する難治性多発性骨髄腫

小規模な臨床試験で、再発性/難治性多発性骨髄腫患者の3分の1がペンブロリズマブ（キイトルーダ）と単回放射線療法（RT）の併用療法に反応したことが示された。

3 か月後の結果では、評価可能な患者 25 人のうち 7 人が治療に反応し、1 人の患者は病状が安定していました。2 人の患者は完全寛解でした。免疫学的反応 (CD8+/CD4+ 細胞の変化) は臨床反応と関連していました。

RT関連のグレード3以上の毒性が認められた患者はいなかったが、1人の患者に免疫チェックポイント阻害剤に起因するグレード3の事象が認められたと、アトランタのエモリー大学およびウィンシップ癌研究所のモハマド・カーン医学博士と共著者らは報告した。 ランセット血液学。

「この併用療法は安全であり、重篤な前治療を受けた再発性または難治性の多発性骨髄腫患者において客観的奏効率、アブスコパル奏効率、免疫学的プロファイルを改善した」と著者らは述べている。「今後の試験では、再発性または難治性の多発性骨髄腫またはその他の血液悪性腫瘍の患者に対する治療選択肢として、免疫チェックポイント阻害剤と放射線療法の併用について調査する可能性がある。」

「これらの試験には、治療反応の潜在的なバイオマーカーとして、活性化CD8+およびCD4+ T細胞も含める必要がある」と研究者らは付け加えた。「放射線療法を免疫療法と組み合わせて使用すれば、これまでの治療法で見られた耐性を克服できるかもしれない。」

結果は、抗PD1阻害薬と単回放射線療法がCAR T細胞療法を含む以前の治療に反応しなかった患者に有効であることを示唆しており、放射線は「抗原提示の増強を含むアブスコパル効果を持つようだ」と著者は述べている。 付随する論説。

「カーン氏らの研究結果は、抗PD1抗体と単回8Gy放射線療法後にCD8+およびCD4+ T細胞が増殖し、これらの増殖細胞がエフェクター様表現型を示すことを示唆している」と、東京の日本赤十字社医療センターの鈴木健志医学博士は指摘する。「同時の低分割放射線療法とペンブロリズマブは安全で、グレード4または5の有害事象は観察されず、早期に反応活性の兆候が見られた。このアプローチは、治療選択肢の少ない再発性または難治性の多発性骨髄腫患者に選択肢を提供できる可能性がある。」

「この治療法の有効性をさらに評価するには、より大規模で確認的な国際第3相試験が必要だ」と鈴木氏は付け加えた。

再発性/難治性骨髄腫の治療には、さまざまな全身療法が使用されてきました。 ペムブロリズマブ単剤 30人の患者を対象とした試験で、安全だが効果がないことが判明した。ペンブロリズマブと化学療法の併用に関する2つの異なる試験では、治療に関連した死亡例を含む重篤な有害事象の発生率が許容できないほど高かったと、カーン氏と共著者らは序文で述べている。

再発性/難治性骨髄腫におけるRT単独の役割は、骨格関連イベントの緩和ケアと脊髄圧迫の制御に限定されていると著者らは続けた。 国際リンパ腫放射線腫瘍グループ ガイドラインには、緩和治療の選択肢の 1 つとして 8 Gy の単回放射線治療が含まれています。

骨髄腫におけるRTとPD-1/L1阻害の安全性と有効性に関する証拠はほとんど蓄積されていない。しかし、ヒト 同系同等 悪性黒色腫のモデルでは、RTが 免疫反応を高める 抗PD-1抗体の。前臨床データから推測して、カーン氏らは、RTと抗PD-1抗体を組み合わせることで腫瘍の微小環境が変化し、多発性黒色腫における抗癌活性が高まる可能性があると仮定した。

研究者らは、過去に多くの治療を受けた再発性/難治性多発性骨髄腫患者を対象に、ペンブロリズマブと単回8グレイ放射線療法の併用を評価した。被験者には、CAR T細胞療法に反応しなかった患者7人を含む、平均5.2種類の治療を受けた平均年齢62歳の患者25人が登録された。

主要評価項目は、照射領域内での最初の 3 か月間のグレード 3 以上の毒性でした。この評価項目は、RT により照射環境内で CD8+ T 細胞浸潤が増加することを示す前臨床データに基づいています。PD-1 阻害と RT の相乗効果により、理論的には RT 領域内で毒性が増加する可能性があります。

客観的奏効は、放射線学的評価または国際骨髄腫ワーキンググループの基準による病変サイズの変化として定義されました。アブスコパル奏効は、放射線照射を受けていない遠隔部位における放射線学的改善として定義されました。

結果によると、7 人の患者が客観的奏効を示し、うち 3 人が部分奏効、2 人が非常に良好な部分奏効、2 人が完全奏効でした。さらに 1 人の患者が最良奏効として病状の安定を示し、治療効果は 32% でした。

探索的解析には、CD8+、CD4+、または Foxp3 の増殖と臨床反応との関連性が含まれていました。解析には、T 細胞データと臨床データの両方を持つ 17 人の患者が含まれていました。データによると、12 人の患者 (71%) は増殖性 CD8+ 反応を示し、9 人 (53%) は増殖性 CD4+ または Foxp3 反応を示しました (治療中の任意の時点で PD1+Ki67+ 細胞が 1.5 倍増加したことと定義)。

T 細胞データのある患者 7 人 (41%) に臨床反応が見られました。7 人のうち 6 人は CD8+ 反応がより良好でした。対照的に、進行性疾患の患者 10 人のうち 6 人は CD8+ 反応を示しました。臨床反応を示した患者 7 人のうち 5 人 (72%) は CD4+ 反応を示しましたが、進行性疾患の患者 10 人のうち 4 人は CD4+ 反応を示しました。