偏見はより良い治療法につながる可能性がある

食品医薬品局によって承認された全薬剤の約 3 分の 1 は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) と呼ばれる細胞膜受容体の最大のファミリーを標的としています。

GPCR はほぼすべての生理学的機能において役割を果たしているため、人間の健康を維持するために不可欠です。これらの受容体は細胞膜に埋め込まれており、細胞の外に到達する多種多様な生体シグナル伝達分子を検出します。これらのシグナルは、細胞内の G タンパク質およびベータ アレスチンと呼ばれるタンパク質を活性化し、この受容体ファミリーによって支配される多くの仕事を実行します。

GPCR ベースの薬剤は豊富にありますが、科学者たちは、これらの受容体には新しい治療の標的として未開発の可能性がまだあることを認識しています。

「826個のGPCRのうち、約165個が有効な薬物標的であるため、その多くはまだ薬物治療されていない」とサンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカル・ディスカバリー研究所の治療薬発見センターの医薬品化学担当エグゼクティブ・ディレクターのスティーブン・オルソン博士は述べた。

「このギャップの一部は、細胞外側の結合ポケットが小さすぎる、大きすぎる、または明らかな結合部位が見つからないことが原因です。私たちの研究は、細胞内側が常にGタンパク質またはベータアレスチンに結合するという事実を利用しています。そのため、ほぼ常にそこに結合ポケットが存在することになります。」

サンフォード・バーナム・プレビーズ、ミネソタ大学、デューク大学の科学者らは、小分子がどのようにして細胞内部のGPCRに結合し、受容体のシグナル伝達にバイアスをかけるか、より具体的に指示するかを実証する研究結果を2025年10月22日、Nature誌に発表した。医薬品設計者が、化合物がどのようにシグナル伝達にバイアスをかけるかを制御できれば、望ましくない副作用を引き起こす他の経路の変化を防ぎながら、治療経路に有利なシグナル伝達を活用することができます。

GPCR を標的とする FDA 承認薬のうち 4 つを除くすべては、細胞の外側にある目的の受容体の側面に結合しますが、顕著なシグナル伝達バイアスを示すものは比較的少数です。

ミネソタ大学の薬理学助教授であり、この研究の責任著者であるローレン・スロスキー博士は、「人々は長い間、医薬品設計にバイアスが必要であることを理解していました」と述べた。

「しかし、これらの化合物は、シグナル伝達バイアスがどのように達成されるかについての理解が不完全であるため、作成するのが特に困難でした。ここで、細胞内小分子が予測可能な方法でシグナル伝達バイアスを与えることができる新しいメカニズムを発見し、合理的な設計が可能になりました。しかし、構造と活性の関係は信じられないほど複雑で、それを解明するツールはここ数年で開発されたばかりです。」

研究チームはまず、SBI-553と呼ばれる偏った小分子によるニューロテンシン受容体1（NTSR1）と呼ばれるGPCRへの結合をより深く理解しようと努めた。彼らはまた、受容体シグナル伝達によって活性化できる 16 種類の G タンパク質と 2 種類のベータアレスチンタンパク質についても調査しました。

「私たちはすぐに、私たちの化合物がGタンパク質をオフにし、ベータアレスチンをオンにするという、私たちが持っていた白黒の見解があまりにも単純すぎることを理解し始めました」とスロスキー氏は語った。研究者らは、オールオアナッシングの調整ではなく、SBI-553 がさまざまな G タンパク質とベータアレスチンに幅広い活性レベルを生成することを発見しました。

化合物が偏ったモジュレーターとなる原因を理解することは、活性化する G タンパク質の配列をより正確に設計できるようにするための重要なステップです。研究者らは、SBI-553が一部のGタンパク質の分子バンパーとして、また他のGタンパク質の分子接着剤として作用することにより、NTSR1シグナル伝達にバイアスをかけることを実証した。

「結合すると、SBI-553はGタンパク質がNTSR1と結合する典型的な方法をブロックする分子バンパーとして機能する」と原稿の著者であるオルソン氏は述べた。 「また、Gタンパク質の特定のサブタイプの結合を促進する分子接着剤としても機能し、別の結合立体構造を達成することができます。」

研究者らは、SBI-553を改変することで、シグナル伝達の偏りが異なるGタンパク質やベータアレスチンに有利になるように変化させることができるのではないかと仮説を立てた。彼らは、わずかな構造調整を含む、SBI-553 に類似した 29 種類の化合物のパネルをテストしました。これらの薬剤は、G タンパク質サブタイプとベータ アレスチンの活性化と阻害において大きく異なります。

「分子の小さな違いが下流の信号に大きな違いをもたらす可能性があることを私たちは示しました」とスロスキー氏は語った。

「そして、変調器の化学構造の標的変化に基づいて、どれをオンにし、どれをオフにするかを変更できる」とオルソン氏は述べた。 「最も重要なことは、これらの変化は予測可能であり、医薬品化学者が新薬を合理的に設計するために利用できることです。」

研究者らは何十年にもわたって、依存症やその他の精神疾患を治療するためにNTSR1を標的にすることを研究してきましたが、創薬の取り組みは重度の副作用によって妨げられてきました。この受容体を標的とする場合に安全性が証明されなかった不偏化合物とは異なり、科学者らは、SBI-553が低体温や低血圧などの問題となる副作用を回避することを先行研究で示した。

研究チームは、特定の G タンパク質の活性化がこれらの副作用の原因であると理論づけました。 SBI-553 は、問題のあるタンパク質と疑われる Gq を完全に阻害するため、研究者らは、この化合物の効果を、Gq を完全にブロックできない SBI-593 と呼ばれる同様の小分子と比較することで、この理論を検証しました。

「SBI-553とは異なり、バランスの取れたアゴニストで治療したマウスでは、SBI-593は低体温症を防ぐことができなかった」とスロスキー氏は述べた。 「この場合、構造の小さな変化がシグナル伝達と生物学の変化につながりました。」

NTSR1 を含む GPCR の広い世界において、この新しい創薬アプローチは、これまで「創薬不可能」と考えられていたさらに多くの受容体を潜在的な創薬標的として開拓します。

相互作用が非常に複雑で予測不可能であるため、これまで GPCR に偏った薬剤はほとんど開発されていませんでした。細胞内部位に結合する分子を発見することにより、分子は GPCR および G タンパク質の両方と直接相互作用し、バンパーまたは接着剤として機能するため、バイアスの原因となる分子機構がはるかに予測可能になります。

「我々は今回、この細胞内部位が創薬可能であることを示し、巨大な研究分野を切り開くことになった」とオルソン氏は語った。 「さらに、相互作用が予測可能であることも実証しました。これは創薬に投資する人にとって重要な要素です。」

ムーア MN、KL パーソン、VL ロビー、アルウィン AR、CL クルースマルク、フォスター N、レイ C、イノベーティブ A、ジャクソン MR、シードロ MJ、LS バラク、ヴェレアスコ フェルナンダー デス、オルソン SH、スロスキー LM。
GPCR Gタンパク質サブタイプ選択性を変化させるアロステリックモジュレーターの設計。
自然。 2025 10 22. 土井: 10.1038/s41586-025-09643-2