低分子はミエリン鞘損傷の修復に初期段階で有望であることを示す

この画期的な成果は、2024 年 5 月 2 日に出版されました。 細胞は、MS患者の運動制御を奪い、多くの人の加齢に伴い認知機能を徐々に鈍化させる神経損傷の一種を回復させるというこれまでの試みを長い間挫折させてきた困難を克服しているようだ。

「現時点では、MSなどの重度の脱髄疾患におけるミエリン損傷を回復させる効果的な治療法はありません」と、責任著者であり、シンシナティ小児病院の脳研究のトップ専門家であるQ.リチャード・ルー博士は言う。 「これらの発見は、治療の焦点を単に症状を管理することからミエリンの修復と再生を積極的に促進することに潜在的に移行させる新しい治療経路を提供するため、重要です。」

障害を取り除くことで治癒を促進する

新しい発見を推進する重要な洞察は、MSによって損傷を受けた脳領域にはミエリン損傷を修復するために必要な細胞タイプがまだ存在しているが、この病気は他の細胞タイプと信号を活性化し、修復機能を沈黙させる力を組み合わせるという観察であった。

希突起膠細胞と呼ばれる脳内のこれらの有用な細胞は、ワイヤーの周りのプラスチック絶縁体とよく似た、軸索と呼ばれる神経細胞のケーブル状部分を包み込むミエリン鞘を生成する役割を担っています。 病気や加齢による損傷によって保護ミエリンが損傷すると、神経信号伝達が中断されます。 損傷した神経がどこにつながっているかに応じて、障害は運動、視覚、思考などに影響を与える可能性があります。

基本的に、研究チームは沈黙していた修復プロセスを解除し、希突起膠細胞（OL）が自由に仕事ができるようにする方法を発見した。

修復サイレンシングプロセスに関与する遺伝子変化とシグナルを突き止め、サイレンシングを逆転させることができる小分子化合物を見つけることは、複雑な作業でした。 5 年以上にわたるこのプロジェクトには、シンシナティ児童センター、シンシナティ大学、およびオーストラリア、中国、ドイツ、インド、シンガポール、米国の大学を含む 14 の機関からの 4 人の共同筆頭著者と 29 人の寄稿共著者が参加しました。王国。

チームの主な発見には次のようなものがあります。

MSにおけるミエリン生成を妨げるメカニズムを特定する

保存された剖検組織の分析により、MS病変内のOLにはH3K27acと呼ばれる活性化ヒストンマークが欠如している一方、遺伝子活性のサイレンシングに関連する他の2つの抑制ヒストンマークH3K27me3およびH3K9me3が高レベルで発現していることが明らかになった。

サイレンシングを逆転できる化合物の発見

研究チームは、遺伝子発現を改変し、沈黙するOLに影響を与える可能性のある酵素を標的とすることが知られている数百もの小分子のライブラリーを精査した。 研究チームは、ESI1（エピジェネティック・サイレンシング・インヒビター-1）という化合物が、検討した他のどの化合物よりもほぼ5倍強力であると判断しました。

この化合物は、OL における目的の H3K27ac ヒストン マークのレベルを 3 倍に増加させ、同時に 2 つの抑制性ヒストン マークのレベルを大幅に低下させました。 さらに、この研究は、ESI1が、脂肪とコレステロールのレベルを制御する細胞核内の「生体分子凝縮物」として知られる特別な膜のない調節ハブの生成を促進する新しい方法を明らかにした。 これらのハブは、神経線維の重要な構成要素であるミエリンの生成に必要な必須脂肪とコレステロールの生成を促進する中心点として機能します。

マウスおよび実験室で培養されたヒト組織における利点を実証

老化マウスとMS模倣マウスの両方において、ESI1治療はミエリン鞘の生成を促進し、失われた神経機能を改善しました。 試験には、遺伝子活性化の追跡、軸索周囲の新しいミエリン鞘の顕微鏡測定、および治療を受けたマウスが水迷路の移動がより速くなることを観察することが含まれた。

次に研究チームは、実験室で培養したヒトの脳細胞でその治療法をテストしました。 研究チームは、脳オルガノイドの一種であるミエリンオルガノイドを使用しました。これは、完全な脳よりもはるかに単純化されていますが、依然として複雑な髄鞘形成細胞を生成します。 オルガノイドがESI1に曝露された場合、その治療により髄鞘形成細胞のミエリン鞘が拡張されたと研究は報告している。

影響と次のステップ

MS は、いくつかの主要な神経変性疾患の中で最も一般的であり、最もよく知られています。 この新たな発見は、これらの症状による変性効果を阻止するための新たなアプローチのきっかけとなるかもしれない、とルー氏は言う。

ミエリン再生治療は、脳や脊髄損傷から回復中の人々にも役立つ可能性があります。

しかし、この研究が最も広範囲に示唆するのは、ESI1 または同様の化合物を使用して、加齢によってよく起こる認知機能の低下を遅らせたり、回復させたりできる可能性であるということです。 多くの研究で、ミエリンの喪失が加齢に伴う認知機能の低下に関与していることが示されている、とルー氏は言う。

ただし、潜在的な治療法として ESI1 を評価するためのヒト臨床試験を開始できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 たとえば、ESI1 の効果は、用量や治療期間を調整したり、特定の時間枠で「パルス療法」を使用したりすることによって調節する必要がある場合があります。 ESI1 よりさらに効果的な化合物をゼロから設計できるかどうかを判断するには、さらなる研究も必要です。

「この研究は始まりです」とルー氏は言う。 「ESI1が発見される前、ほとんどの科学者は、MSにおける再ミエリン形成の失敗は前駆体の発達の停滞によるものだと信じていました。今回、我々は損傷した脳に存在するOLのサイレンシング活性を逆転させることでミエリンの再生が可能になるという概念実証を示します。」