低リスク再発ホジキンリンパ腫に対する非移植戦略への熱意

低リスクの再発・難治性小児古典的ホジキンリンパ腫（cHL）に対する非移植救済療法では、3～5年の無増悪生存率（PFS）と全生存率（OS）が高いことが、3つの個別の研究で示された。

あ ヨーロッパの多施設共同研究 低リスク再発疾患に対する PET ガイド下化学療法および放射線療法により、5 年 PFS 89.7%、OS 97.4% が得られました。結果は、標準治療の自家幹細胞移植（ASCT）を受けた患者の結果とほぼ同じでした。

2 つの小規模な研究のうち、 1人が見せた 移植なしの3年間無イベント生存率およびPFSは87%および95%、および もう一方の 5 年目と 8 年目の二次 EFS 率はそれぞれ 85.0% と 78.5% でした。

研究は同時に報告されました JAMA 腫瘍学。

ドイツ、ギーセンにあるユスタス・リービッヒ大学病院のクリスティーン・マウツ・ケルホルツ医師は、移植を伴わないPET誘導によるサルベージ療法が低リスクcHLで「優れた転帰」を達成したと報告し、ASCTは高リスク患者向けに予約されている可能性があることを示唆していると報告した。。

「我々の知る限り、これは小児における最大規模の前向きリスク層別化およびFDG-PET反応に基づくサルベージ研究である」 [relapsed/refractory] cHLはこれまでのところ、移植を行わない救済に向けて治療を段階的に緩和するためにFDG-PET反応を使用した唯一の試験である」と著者らは議論の中で述べている。 DAL-ST-HD-86 この試験では、予後が著しく良好または不良であるサブグループが示され、治療失敗が主要な要因であり、10年PFSは初発進行で41％、後期再発で86％、後期低予後患者では96％であった。ステージ再発。」

「重大なジレンマは、再発リスクが最も低い患者を超えて非移植の野蛮な治療法を考慮すべきかどうかである」と彼らは付け加えた。 「治療が失敗するまでの時間に加えて、多くの要因が考慮される可能性があります…しかし、再発のリスクグループを定義する、小児（または成人）において広く受け入れられている予後基準はありません。」

3 つの研究を総合すると、「HDC の省略を裏付ける強力な証拠」が提供されます。 [high-dose chemotherapy]/ASCT は治療を受けた患者の無増悪生存期間と全生存期間を損なうことなく治療できる」と論文の著者は述べています。 付随社説。

クリーブランド大学のラビ・ハンナ医師とイリア・N・ブトイアロフ医師は、「これらの研究は重要な進歩を示しており、小児および若年成人の再発低リスクホジキンリンパ腫に対する救済療法の最適化における大きな前進とみなされるべきである」と述べた。クリニック。 「データは、選択された患者がHDCやASCTを必要とせずに永続的な寛解を達成できることを強く裏付けており、副作用は管理可能な、より低集中でより標的を絞った治療を提供します。低リスクの再発患者を満たす患者を賢明に選択することの重要性を強調することが重要です」 cHL の基準と、誰が HDC/ASCT の恩恵を受けるための最良の反応を示しているか。」

「しかし、二次性悪性新生物、心血管疾患、その他の治療関連の罹患率を含む長期合併症の発生率に関する決定的な発表はまだ出ていない」と研究者らは指摘した。 「さらに、これらの研究は集中的なHDC/ASCTベースの治療に代わる有望な代替療法を強調していますが、低リスクの再発と寛解を定義するためにそれぞれ異なる基準を使用しているため、結果を一般化する能力は複雑です。」

ヨーロッパの研究の背景

cHLの小児患者は、リスクに適応した化学療法と放射線療法により高い治癒率を示しますが、患者の10～15％が再発/難治性疾患を患っています。 Mauz-Körholz氏らは、最適な救済療法はまだ定義されていないものの、再発・難治性疾患には「治癒のかなりの可能性」があると指摘した。

小児患者における HDC および ASCT の使用は、成人を対象としたランダム化試験の外挿に基づいています。この戦略は再発性/難治性cHLの成人に対する標準治療となったが、臨床試験はFDG-PETイメージングと、結果を予測するためのサルベージ療法に対するFDG-PET反応の使用前に実施された、と著者らは続けた。さらに、治療の選択肢は進化し、ブレンツキシマブ ベドチン (BV、アドセトリス) や免疫チェックポイント阻害剤などの薬剤が含まれています。

小児患者では、化学放射線療法（CRT）を伴う非移植救済療法がいくつかの研究で有効性を実証し、一部の患者にはHDC/ASCTが必要ないことが示されています。最大の研究である DAL-ST-HD-86 には 176 人の患者が参加し、生存患者 132 人中 102 人が CRT による非移植救済療法を受けました。

DAL-ST-HD-86 では、一次治療後の治療失敗が主要な予後因子であると特定され、研究者らは最悪から最良の順に、初期進行、早期再発、晩期再発の 3 つのリスク グループを定義しました。主要なサルベージ前の危険因子と FDG-PET 反応評価は、欧州連合内のサブ研究である EuroNet-PHL-R1 試験の基礎を形成しました。 ユーロネット-PHL-C1 中期および進行期のcHLの小児患者に対する反応に適応した第一選択治療戦略を評価した非ランダム化試験。

EuroNet-PHL-R1 の参加者は、一次治療後に再発/難治性の cHL を患っていました。患者は3つのリスクグループに分類された：第一選択治療中または後3か月以内の進行（RG3）、2サイクルの化学療法による第一選択治療後の晩期再発（RG1）、およびその他すべての再発患者(RG2)。

すべての患者は、IEP/ABVD 化学療法を 2 サイクル受け、その後、低リスク疾患 (RG1) の患者には放射線療法を受けました。すべての高リスク患者 (RG3) は HDC/ASCT を受けました。化学療法に対して適切な反応を示したRG2患者は放射線療法を受けましたが、不十分な反応を示した患者はHDC/ASCTを受けました。

研究者らは118人の患者（年齢中央値16.3歳）を登録し、そのうち24人が初発進行、94人が再発した。リスクグループと早期対応評価に基づいて、59 人の患者が低リスク疾患に分類されました。そのうち41人は非移植療法を受け、残りはオフプロトコールのHDC/ASCTを受けた。

中央値67.5か月の追跡調査後、118人の患者全員の5年PFSは71.3%、OSは82.7%でした。非移植サルベージ療法を受けた41人の患者の5年PFSは89.7%、OSは97.4%でした。プロトコル外の HDC/ASCT を受けた 18 人の患者の 5 年 PFS は 88.9%、OS は 100% でした。 HDC/ASCTを受けた高リスク患者59人の5年PFSは53.3%、OSは66.5%でした。

薬物または放射線療法に関連した毒性のために治療を中止した患者はいなかった。

多国籍、米国研究

の チェックメイト 744 この研究には、米国、カナダ、ヨーロッパの施設に登録された低リスク再発cHLの小児、青少年、若年成人28人が含まれていました。治療はニボルマブ（オプジーボ）とBVの4サイクルで始まりました。完全分子反応（CMR）を達成した患者には、ニボルマブとBVの投与をさらに2サイクル受けた。最適以下の反応を示した患者には、BV とベンダムスチンが投与されました。ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのスティーブン・ドー医学博士とその共著者らは、導入または強化後にCMRを患った患者は関与部位放射線療法を受けたと報告した。

研究コホートの年齢中央値は17歳で、患者の3分の2が女性でした。中央値31.9カ月の追跡調査後、放射線療法前の任意の時点での独立したレビューによるCMR率は93%、客観的奏効率（ORR）は100%でした。 5 人を除くすべての患者は、ニボルマブと BV の最初の 4 サイクル後に CMR を達成し、ORR は 96.4% でした。

推定 3 年間の EFS と PFS は、それぞれ 87% と 95% でした。治療関連有害事象（TRAE）は、導入期に 22 人（79%）の患者で発生し、これにはグレード 3/4 の AE が 7 件含まれていました。 2人の患者はAEのため中止した。

「これらの有望な結果は、この非移植治療アプローチのさらなる評価を裏付けるものである」と著者らは結論付けた。

の AHOD0431 この前向き臨床試験には、標準的な化学療法レジメンで治療を受けたステージ IA/IIA の非嵩高性 cHL 患者 278 人が参加しました。この治療により 175 人の患者が完全寛解に至り、そのうち 37 人が再発し、うち 32 人は再発リスクの低い患者でした。その後、32 人の患者のうち 20 人が、追加の 2 サイクルの化学療法と関与領域放射線療法により、プロトコールに定められた治療を完了したと、フロリダ州ジャクソンビルのメイヨー クリニックのブラッドフォード S. ホッペ医師とその共著者らが報告した。

20 人の患者のうち 5 人が 2 回目の再発を起こし、最初の再発から中央値 2.1 年後に再発しました。 5 人中 3 人が ASCT を受けました。 CheckMate 744などの研究と併せて考えると、この発見は「リスクを重視した、移植を必要としない、複合療法による救済療法を裏付ける」という。

「ほとんどの患者はASCTを回避し、エスカレーションを緩めるサルベージ療法によってOSは損なわれなかった」と著者らは指摘した。

「再発性HLの管理では、毒性影響を最小限に抑えながら疾患制御率を維持するために、個々の患者に対する治療をリスク階層化する必要がある」と研究者らは付け加えた。 「移植を必要としないサルベージアプローチにより、二次がん、心肺疾患、内分泌疾患、不妊症など、ASCTに関連する晩期合併症のリスクを患者が回避できます。」