事故により、耐性菌を殺す新しい抗生物質の基礎が生まれる

研究者たちは、薬剤耐性菌を克服できる新しい種類の抗生物質の分子を開発しました。

約10年前、カリフォルニア大学サンタバーバラ校化学教授ギレルモ・バザンの研究室の研究者らは、研究において繰り返し発生する課題に気づき始めた。細菌からエネルギーを利用するために開発していた化合物の一部が、むしろ微生物を殺していたのだ。

プロジェクトの目的が生きたバクテリアの代謝を利用して電気を生成することだったとしたら、それは良くありません。

「バクテリアが生きている必要がありました」と、2014 年に大学院生としてバザン研究グループに参加し、現在 UCSB のポリマーおよび有機固体センターで働く博士研究員アレックス・モアランド氏は言います。 「その用途向けに新しい分子を開発していたところ、細菌を殺すため機能しない分子があることがわかりました。」

しかし、研究チームは、それを研究室の迷惑な好奇心として無視するのではなく、その後の研究で、共役オリゴ電解質（COE）と呼ばれるこれらの化合物の明らかな抗菌特性に注目しました。

今日に早送りすると、現在、新しいクラスの抗生物質の基礎が得られています。この抗生物質は、広範囲の細菌感染症に対して有望であるだけでなく、現在の世代の第一選択薬となっている恐ろしい耐性を回避することもできます。抗生物質が効かない。

「私たちは、私たちがしばらく研究してきた分子フレームワークが、適切に設計されていれば、新しいクラスの抗生物質を生み出す可能性があることに気づきました。 これはめったに発見されず、現代医学に深い影響を与えるものです」とバザン氏は言う。

広範囲の細菌感染症に対する Bazan Group の概念実証研究は、 科学トランスレーショナル医療、 医薬化学ジャーナル、 そして 化学コミュニケーション。

「見落とされてきたパンデミック」

見落とされているパンデミックと呼ばれる状況において、 抗菌耐性 (AMR) は、 世界的な問題 それはあらゆる分野に影響を及ぼします。 2019 年には、世界中で推定 130 万人が AMR に起因して死亡した可能性があります。

「この数字は、耐性菌が同じ種類の非耐性菌に置き換えられた場合、患者は生き残ったであろうと仮定しています」とモアランド氏は言う。 「これらは、特に過去数年に効果があった抗生物質に対する耐性に関連した超過死亡です。」

多くの場合、特定の耐性菌による感染の死亡率は、非耐性菌の場合の死亡率の 3 倍以上である、と彼は付け加えた。

抗生物質耐性は、細菌が抗生物質に曝露され、抗生物質を打ち負かすか回避する方法を進化させたときに発生します。 戦略には、細胞膜をバリアとして使用すること、問題の分子を破壊するか細胞から除去すること、または抗生物質を無効にするために薬物の標的を変更することが含まれます。 これらの抵抗 メカニズム 子孫の細菌に受け継がれたり、環境内の他の細菌と共有されたりする可能性があります。

「2019年には抗生物質耐性に関連した死亡者数が495万人で、そのうち130万人はAMRに直接起因する可能性があり、毎年約1,000万人が癌で死亡しています」とバザン教授はコメントしている。 「しかし、私たちが最後に確認したとき、新しい抗生物質に関する臨床試験は27件、抗がん剤治療に関する臨床試験は1,300件ありました。 これらの数字について少し考えてみる価値はあります。」

効果的だが選択的

COEは細菌の膜を「再構築」することで複数の標的を攻撃するようであると研究者らは論文で実証した。 科学トランスレーショナル医療。 当時シンガポール国立大学 (NUS) バザン研究室のポスドク研究員だった Kaixi Zhang が率いるチームは、特に治療が難しい微生物に対して化合物を展開しました。 膿瘍菌 (Mab)、その感染症は、以下のような基礎的な肺疾患を持つ患者に蔓延しています。 嚢胞性線維症。

Mabは、抗生物質をはじく「異常に厚く不浸透性の細胞エンベロープ」を持っているだけでなく、微生物を飲み込んで殺すのが仕事である免疫細胞である食細胞の内部に隠れる能力も持っている。

Mab の場合、これらの免疫細胞は細菌を効率的に殺すことができず、抗生物質に対して意図せず細菌を保持する可能性があります。 現在の治療法は、3 ～ 4 種類の抗生物質を 12 ～ 18 か月間組み合わせて投与する長期治療にも関わらず、失敗することが多く、患者の半数以上が治癒していないにもかかわらず、患者の 70% 以上が顕著な副作用に苦しんでいます。 この研究の COE は、in vitro および in vivo 実験の両方において、Mab の根絶において抗生物質対照のアミカシンおよびイミペネムよりも効果的であることが証明されました。

研究者らは、この有効性は、この化合物が細菌の細胞壁の物理的および機能的完全性を標的としているためであると考えています。

「膜を破壊すると細胞が破裂し、もちろん細菌は死滅しますが、それは選択的なメカニズムではない傾向があります」とチャン教授は言う。 「しかし、膜で起こっている多くの重要な機能は、より微妙な膜標的化によって中断される可能性があります。

「私たちの仮説は、私たちの化合物が膜リモデリングを誘導することにより、複数の必須機能を同時に阻害するというものです。」 この破壊の猛攻撃は細菌に増殖的な影響を及ぼし、従来の抗生物質にさらされる場合と比べて細菌が耐性を獲得するのを10倍から1000倍困難にする、と彼女は付け加えた。

COE の独特のメカニズムは、抗生物質耐性または耐性の別の側面にも大きく関与しています。 バイオフィルムの生成、微生物のコミュニティが団結してポリマー物質を生成し、一種のシールドを作成する状態。

の中に 医薬化学ジャーナル UCSB/NUS 博士研究員 Jakkarin Limwongyut が主導した研究で、研究者らは別の COE 化合物の有効性を実証しました。 緑膿菌、バイオフィルムを形成する薬剤耐性菌で、世界保健機関および疾病管理予防センターによって緊急の脅威と考えられており、伝統的に AMR と関連付けられている病原体の 1 つです。 耳の感染症から生命を脅かす肺炎まで、さまざまな病気を引き起こし、特に病院で蔓延しています。

「一部の抗生物質はバイオフィルムを透過できませんが、細菌がバイオフィルムを形成すると、栄養素へのアクセスが少なくなるため代謝が変化します」とリムウォンギュット氏は述べ、代謝が遅くなると抗生物質の効果が病原体や病原体に対してより耐性になる可能性があると説明しています。したがって、効果が低くなります。 「UTI、肺炎、心内膜炎など、難治性で再発する感染症。 糖尿病性足潰瘍 感染症はバイオフィルムと関連していることが多いです」と彼は言います。

研究チームは、COE 化合物がバイオフィルムの形成を阻害しながら、確立されたバイオフィルム内の細菌を殺すことができることを証明しました。 これは抗生物質の世界では稀なワンツーパンチだ。

「抗バイオフィルム活性を持つ抗生物質がいくつかありますが、それらは全身的に使用されていないか、全身的に使用されているものの実際には使用すべきではないかのどちらかです」とモアランド教授は述べ、これらの抗生物質の一部には高い毒性があることをほのめかした。 たとえば、局所的な形態のポリミキシンはバイオフィルムに対して効果的ですが、全身的に使用される用量（静脈内注射）では腎臓に対して有毒です。 ポリミキシンは患者の腎臓に蓄積し、細胞や組織に損傷を与え、重篤な場合には腎臓移植につながります。

対照的に、Bazan Lab は細菌に対して高度に選択的な COE を開発しました。 で 化学コミュニケーション, モアランドとチームは、これらの分子の構造的特徴が、「洗剤のような」効果を伴わずに、細菌膜に対する親和性と抗生物質活性をどのように駆動できるかを調査しました。 洗剤の抗菌作用は細胞膜の無差別な破壊に依存しています。

「あなたの皮膚細胞は非常に優れた耐性を持っています。 石鹸 洗剤や洗剤はもちろんですが、体内の他の細胞、特に赤血球は非常に敏感です」と彼は言い、これらの化合物が治療薬としてではなく、体外用または表面の除染にのみ使用されるのはそのためです。 彼らは、COEの場合、膜透過性と抗生物質の作用には本質的に関連性がないことを発見し、これはCOEの活性の背後にある新たなメカニズム、そして重要なことに、哺乳類の膜よりも細菌の膜に対して高度に選択的であり得るメカニズムを示唆している。 実際、Mab 実験の分子は食細胞の内部に到達し、哺乳動物の細胞を損傷することなく細菌を殺すことができました。

「正確なメカニズムはまだわかっていませんが、COE が細菌を殺し、哺乳類の細胞を殺さないことを明確に示すことができます」とモアランド氏は言う。 同氏はさらに、「これは、私たちが初期に発見した元の分子には必ずしも当てはまらなかったが、多くの化学と機械学習などのツールの助けを借りて、どの分子構造がバランスをとるかを判断することができた」と付け加えた。細菌に対する有効性と哺乳類に対する安全性の間で。」 さまざまな感染モデルにおいて、マウスは COE 治療にもかなり容易に耐えるようでした。

Bazan 研究グループは、現在主にシンガポールに拠点を置いており、作用機序の調査、追加の新規特性の探索、分子の設計と精製を続けており、まだ初期の段階にあります。 理想的には、COE 抗生物質はいつか安全で効果的な治療法として機能し、最も耐性のある細菌感染症の場合にも効果的になるでしょう。 シンガポール環境生命科学センターから嚢胞性線維症財団、ウォルター・リード陸軍研究所に至るまで、世界中のさまざまな機関や研究協力機関からの関心と支援があるとはいえ、臨床試験への道のりは長いです。アメリカ。

“ここまでは順調ですね。 これまでに行った実験では COE はうまく機能しました」とモアランド氏は述べ、臨床試験に進む前に研究内の分子をさらに改良する必要があると付け加えた。 「明らかにさらなる開発が必要ですが、私たちはそれに取り組んでいます。」

ソース： カリフォルニア大学サンタバーバラ校