乳がんの転移を促進することがわかったミトコンドリア抗酸化物質

ミトコンドリアは細胞の大国かもしれませんが、証拠を増やしていることは、このオルガネラも癌の原動力であることを示唆しています。現在、新しい証拠は、ミトコンドリアの代謝産物グルタチオンを示しており、乳がん細胞が原発腫瘍から脱却し、体を移動し、他の組織に根を下ろすのを支援する中心的な役割を強調しています。

調査結果は、特定のミトコンドリア代謝産物を転移にリンクした最初のものの1つであり、細胞レベルでの癌の研究に強い影響を与えます。 「私たちの研究が、オルガネラとその代謝産物が癌の生物学にどのように関連しているかにもっと注意を向けることを願っています」と、ロックフェラーの代謝規制と遺伝学研究所の責任者であるキヴァンチ・バーソイは言います。

癌死の大部分は、元の腫瘍からの合併症ではなく、その拡散によるものです。転移が癌の死亡率の中心にあることを知って、研究者たちは何十年もの間、悪党細胞が原発腫瘍から脱出し、体の残りの部分を定着させることを可能にする特定の要因を特定しようとしました。

代謝産物は重要な役割を果たし、以前の研究では、代謝物が乳酸、ピルビン酸、グルタミン、およびセリンがそれぞれ転移の異なる段階を支持することが示されています。また、癌細胞内のミトコンドリアはエネルギーを生成するだけでなく、代謝産物を提供する原因であるため、最近の研究が乳房、腎、および膵臓癌の転移にミトコンドリア活性を結び付けたことは驚くことではありません。

しかし、研究者は、プレイ中の正確なメカニズムを特定することができませんでした。 「ミトコンドリアには何千もの代謝物があり、腫瘍の形成と成長にとって重要であり、どの転移を開始するかを判断することは困難でした」とBirsoy氏は言います。

彼らの研究では、Birsoyと同僚は、原発性腫瘍細胞を区別できるタンパク質のタグ付けや、乳房から肺に移動したタグ付けと肺に移動した革新的な戦略を利用しました。卒業生のニコール・デルガウディオとポスドクの仲間であるHSI-Wen Yehが率いるチームは、これらのオルガネラの代謝物を分析して、癌細胞が新しい部位をコロニー化するときにミトコンドリア代謝産物がどのように変化するかを明らかにしました。

「これらの手法により、公平な方法で、転移に不可欠なものと原発腫瘍に不可欠なものの違いを確認することができました」とDelgaudio氏は言います。

何千ものミトコンドリア化合物の中で、1つは際立っていました：グルタチオン。酸化ストレスの低減、代謝解毒の強化、免疫系の調節に関与する主要な抗酸化物質は、グルタチオンレベルが肺に侵入した転移性癌細胞で急増したことがわかった。調査結果をさらに確認するために、チームは空間メタボロミクス技術を使用して、肺組織内のグルタチオンの分布を直接視覚化できるようにしました。

その後、彼らは焦点をミトコンドリア膜タンパク質にシフトし、肺で成長する転移細胞に不可欠であると際立っていたトランスポーターのスクリーニングをしました。繰り返しになりますが、明確なフロントランナーが出現しました：SLC25A39、ミトコンドリアグルタチオントランスポーター。調査結果はループを閉じ、代謝物とそのトランスポーターを転移に結び付け、SLC25A39トランスポーターを介したミトコンドリアのグルタチオンの輸入が癌の拡散に不可欠であることを実証します。

Birsoyと同僚はまた、ミトコンドリアのグルタチオンが癌の拡散をどのように駆り立てるかを発見しました：抗酸化剤として作用することではなく、複数の実験で除外された効果 – が、癌細胞が低酸素状態で生存するのを助ける転写因子であるATF4を活性化するためにシグナル伝達することによって。これは、グルタチオンが特に必要な場合にも特定されました。転移性コロニー形成の初期段階で、がん細胞が新しい組織のストレスの多い環境に迅速に適応するとき。

この作業は、Birsoy Labの最近の重要な作業に基づいています。 2021年、彼のチームは、SLC25A39がグルタチオンをミトコンドリアに持ち込むトランスポーターであることを最初に実証しました。 2023年、SLC25A39はトランスポーターであるだけでなく、ミトコンドリアのグルタチオンの量を調節し、それに応じてそれらのレベルを調整する動的センサーであることを示しました。したがって、この代謝物とそのミトコンドリア輸送体が癌のスクリーニングに現れたとき、Birsoyは次に彼の実験をする場所を知っていました。

「このトランスポーターを以前に見つけて、グルタチオンの侵入をブロックする方法を知っていたので、癌転移におけるその役割を調査するために必要なツールがすでにありました」と彼は言います。

調査結果は臨床的意味を持つ可能性があります – 特にチームは、肺に拡散した患者からの乳がんサンプルもSLC25A39の上昇を示し、SLC25A39の発現が高いことが乳がん患者の全生存期間の低下と強く相関していることを発見しました。ある日、トランスポーターをブロックすることでこの代謝物を標的とする小分子は、より一般的な細胞プロセスを標的とする掃引療法よりも副作用が少なく、乳がんの転移を潜在的に覆う可能性があります。

ただし、短期的には、この論文は、さまざまなコンパートメント内の代謝物がどのように細胞内で動作するかを釘付けにすることの重要性を強調しています。

「私たちは代謝に関する知識をより正確にしようとしています」とバーソイは言います。 「それはいくつかの代謝産物レベルが上昇し、他のメタボライトレベルが下がっているだけではありません。代謝産物が人間の健康にどのように影響するかを理解するために、オルガネラ、正確なコンパートメントを見る必要があります。」

Yeh HW、Delgaudio NL、Uygur B、Millet A、Khan A、Unlu G、Xiao M、Timson RC、Li C、Ozcan K、Smith KW、Gascentes Melo LM、Allies G、Basturk O、Sickmann A、Bayraktar EC、Possemato R、Tasdogan A、Birsoy K.
ミトコンドリアのグルタチオン輸入は、統合されたストレス反応シグナル伝達を介して乳がん転移を可能にします。
がんdiscov。 2025 7月31日：10.1158/2159-8290.CD-14-1556。二： 10.1158/2159-8290.CD-24-1556