2019年から2024年までの嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルスの疫学
2019年1月1日から2024年12月31日までに、嘉興市の指定病院から7,872件のILIサンプルが収集され、これらのサンプルからインフルエンザA/H3N2ウイルスが検出された。これらのサンプルの中から、636 個のインフルエンザ A/H3N2 ウイルスが特定され、2019 年から 2024 年にかけて 6 回の流行ピークが観察されました。6 回の流行ピークのうち、2 回は 2019 年に、2 回は 2022 年に、2 回は 2023 年に観察されました (図 1A)。統計によると、嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルスの陽性率は2022年に19.22％でピークに達し、2021年には最低点の0％に達した（図1B）。 MDCK 細胞を使用することにより、636 個のインフルエンザ A/H3N2 ウイルスサンプルから 395 株が分離され、そのうち 117 個がゲノム配列決定のために選択されました。選択された 117 株は 2019 年から 2024 年までのすべての流行期間をカバーしており、年間のインフルエンザ A/H3N2 ウイルス サンプルの 12% 以上に相当します。
図1
2019年から2024年までの嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルスの疫学と分離。A: 2019年から2024年までのインフルエンザA/H3N2ウイルス陽性率と分離率の統計結果。B: 2019年から2024年までの嘉興市における季節別のインフルエンザA/H3N2ウイルス分布の統計結果。
インフルエンザA/H3N2ウイルス赤血球凝集検査結果
インフルエンザ A/H3N2 ウイルスの赤血球凝集素は、ヒトまたは動物の赤血球の凝集を引き起こす可能性があります。その結果、インフルエンザA/H3N2ウイルスの血球凝集力価は、2019～2022年では主に8～16、2023～2024年では32～128であることが示されました（図2A）。 T 検定分析により、2019 ～ 2022 年と比較して 2023 ～ 2024 年の血球凝集力価が統計的に有意に増加していることが明らかになりました (p2B）。
図2
2019年から2024年までの嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルス分離株の赤血球凝集検査の結果。A: 2019年から2024年までのインフルエンザA/H3N2ウイルスの赤血球凝集力価。B: 2019年から2022年と2023年から2024年の間の赤血球凝集力価に関するt検定分析の結果。
2019 ～ 2024 年のインフルエンザ A/H3N2 ウイルスの系統解析
HA 遺伝子の系統解析により、嘉興市の 2019 年の配列は主にクレード 3 C.2a1b.1b (10/20) および 3 C.2a1b.2 (10/20) 内に、タイ、中国、ブラジルの配列と並んでクラスター化されていることが示されました。 2020 年、配列はクレード 3 C.2a1b.1a (2/9) および 3 C.2a1b.1b (7/9) にクラスター化されました。クレード 3 C.2a1b.1a 配列は主にアメリカの配列でグループ化され、クレード 3 C.2a1b.1b 配列は主に中国とオーストラリアの配列でクラスター化されました。 2022 年のすべての配列 (32/32) はクレード 3 C.2a1b.2a.1a 内にクラスター化され、主に中国からの配列とグループ化されました。 2023 年、配列は主にクレード 3 C.2a1b.2a.2a.3 (2/44)、3 C.2a1b.2a.2a.3b (2/24)、および 3 C.2a1b.2a.2a.3a.1 (40/44) にクラスター化されました。クレード 3 C.2a1b.2a.2a.3 配列は主にカメルーンのものとグループ化され、クレード 3 C.2a1b.2a.2a.3b は UAE および中国、クレード 3 C.2a1b.2a.2a.3a.1 は中国、ロシア、オーストラリアのものとグループ化されました。すべての 2024 配列 (12/12) はクレード 3 C.2a1b.2a.2a.3a.1 内にクラスター化しており、主に中国、英国、およびフランスの配列とグループ化されています (図 3)。他の7つの遺伝子セグメント（NA、M、NP、NS、PA、PB1、およびPB2）の進化パターンは、HAの進化パターンと一致しています（図S1〜S7）。
図3
2019年から2024年までの嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルスのHA遺伝子の系統樹
インフルエンザA/H3N2ウイルスの相同性解析
2019年から2024年までの嘉興配列の相同性を、北半球のインフルエンザA/H3N2ワクチン株A/Kansas/14/2017と比較して分析した。 HA 相同性の結果は、2019 ～ 2020 配列が 96% ～ 97% に集中しているのに対し、2022 ～ 2024 配列は 94% ～ 96% に集中していることを示しています (図 4A)。 NA 配列の相同性は、2019 ～ 2020 年では 96% ～ 97%、2022 ～ 2024 年では 94% ～ 96% でした（図 4A）。一方、HA 配列の相同性は、2019 ～ 2020 年に比べて 2023 ～ 2024 年の方が有意に低く、統計的に有意でした (p
図4
2019年から2024年までの嘉興市におけるインフルエンザA/H3N2ウイルスのHAおよびNA遺伝子の配列相同性分析。 あ: 2019年から2024年までのHA遺伝子配列相同性解析の結果。 B：2019年から2024年までのNA遺伝子配列相同性解析結果
インフルエンザA/H3N2ウイルスのアミノ酸変異解析
北半球のインフルエンザ A/H3N2 ワクチン株 A/Kansas/14/2017 と比較して、2019 年から 2024 年のインフルエンザ A/H3N2 ウイルスの HA 抗原エピトープは複数の変異を示しました。 2019 年のほとんどのインフルエンザ A/H3N2 ウイルスでは、20 個のアミノ酸置換が特定され、そのうち 14 個は抗原部位 (E62G、N91S、K92R、N121K、A128T、T131K、T135K、S137F、S138A、K144S、S159Y、K160T、N171K、 S193F）。 2020年、ほとんどのインフルエンザA/H3N2ウイルスは14個のアミノ酸置換を受け、そのうち10個は抗原部位で生じた。 2019年の変異とは異なり、2020年の変異にはT131K、S138A、A128T、S193Fは含まれていませんでした。 2022 年のほとんどのインフルエンザ A/H3N2 ウイルスでは、22 個のアミノ酸置換が特定され、そのうち 15 個は抗原部位 (I48T、E62G、K83E、N91S、K92R、Y94N、N121K、A128T、T131K、S138A、K144S、S159Y、K160T、 G186S、S198P）。 2023 年インフルエンザ A/H3N2 ウイルスは、観察された中で最も多い数である 34 個の変異を示し、そのうち 23 個は抗原エピトープ内に位置していました。 2022年と比較して、2023年には抗原エピトープに13の変異が増加しました（N122D、I140K、H156S、S159N、K160I、G186D、D190N、I192F、E50K、D53N、K276E、N963、N171K）。 2024年に、インフルエンザA/H3N2ウイルスの大部分は33個のアミノ酸置換を受け、そのうち20個は抗原エピトープ内で発生し、2023年と比較してI140K、E50K、およびD53Nが減少しました。変異部位に関する詳細情報は表1にあります。
インフルエンザ A/H3N2 ウイルスの受容体結合部位 (RBS) は、主にその表面糖タンパク質ヘマグルチニン (HA) の球状頭部ドメイン内に位置し、130 ループ、150 ループ、220 ループ、190 ヘリックスなどの構造要素で裏打ちされたポケットを構成しています。 [24]。ワクチン株A/Kansas/14/2017と比較して、2019年から2020年の間に嘉興市で流行したH3N2株では、T135K、S137F、S138A、N158K、S195Y、D190N、I192T、およびS193F変異が確認された。一方、S138A、H156S、S159N、D190N、I192F、Y195F、S198P、および I223V 変異は 2022 ～ 2024 年に H3N2 株で出現しました。赤血球を凝集させる HA の能力は、その受容体結合機能と関連しています。 2019～2020年のH3N2株と比較して、2022～2024年の圧倒的多数の株は、主要な受容体結合残基156、159、190、および192で変異を獲得しています（表S4）。
表 1 2019 ～ 2024 年の嘉興市におけるインフルエンザ A/H3N2 ウイルスの HA のアミノ酸変異部位
NAタンパク質はインフルエンザに対する薬剤耐性と関連している [25] 活性部位の変化（R118、E119、D151、R152、R156、W178、S179、D/N198、I222、R224、E227、H274、E276、E277、R292、N294、R371、Y406、およびE425）は、ノイラミニダーゼ阻害剤に対する耐性を引き起こす可能性があります。ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビルなど [26, 27]。 NAタンパク質における薬剤耐性アミノ酸変異の頻度を調べるために、117の嘉興株を分析した。ワクチン株A/Kansas/14/2017と比較すると、7株（A/Zhejiang-NH/1810/2023、A/Zhejiang-NH/11110/2023、A/Zhejiang-NH/1979/2023、A/Zhejiang-NH/11119/2023、 A/Zhejiang-NH/1756/2023、A/Zhejiang-NH/1777/2023、および A/Zhejiang-NH/1831/2023) は I222V 置換を示しました。
3.6 インフルエンザ A/H3N2 ウイルスに対するワクチンの有効性の推定。
以前の研究では、HA の 5 つのエピトープ (AE) のアミノ酸残基が定義されており、それぞれ 19、21、27、41、22 個のアミノ酸が含まれています。 [23]。検証済みの数学モデルを使用して、HA のアミノ酸変異のモジュール分析を実行し、2019 年から 2024 年までの嘉興市のインフルエンザ A/H3N2 株に対する予測ワクチン効果を評価しました。 [28]。その結果、2019年の株では、ワクチン株A/Kansas/14/2017は、抗原性エピトープA、B、およびEに対して有効性が低い(-13%～34%)が、エピトープCおよびDに対して有効性が高い(42%～54%)ことが示されました。 2020株では、HAのアミノ酸変異はエピトープAとBでのみ見られました。ワクチン株A/香港/2671/2019は、これらの株に対して比較的高い有効性を示しました（19％～50％）。ワクチン株 A/Darwin/6/2021 と比較して、2022 株に対する予測ワクチン有効性は、エピトープ B の大幅な減少 (-13% ～ -29%) を示しましたが、エピトープ A、C、D では比較的高いままでした (41% ～ 58%)。 2023年と2024年の嘉興株に対するワクチン株A/Darwin/6/2021とA/Massachusetts/18/2022の予測有効性は29%から54%の範囲であり、比較的高いレベルの予防効果を示している。ワクチンの有効性に関する詳細情報は表 2 に記載されています。
表 2 2019 年から 2024 年までの嘉興市におけるインフルエンザ A/H3N2 ウイルスの有効性推定
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