両刃の剣：研究により老化に関わる新たな経路が特定される

「STINGが炎症におけるよく知られた役割に加えて、細胞のストレスや損傷を軽減する保護機能を持っていることは非常に驚きでした」と、ピッツバーグ大学、UPMC老化研究所、ピッツバーグ大学細胞生物学部の助教授で、論文の主任著者であるジェイ・シャオジュン・タン博士は述べた。

「私たちの研究結果は、STINGの2つの機能のバランスが細胞の健康にとって重要であり、加齢に伴う疾患の治療法の将来的な開発に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています」と、タン研究室の博士研究員で第一著者のボー・ルブ博士は付け加えた。

健康な人間の細胞では、DNA は核とミトコンドリアの中に閉じ込められています。DNA が細胞質と呼ばれる細胞の液体成分に漏れ出すと、何かが間違っていることを意味します。

「細胞質DNAは、感染症、細胞ストレス、ガン、その他の疾患に関連する危険信号です」とタン氏は説明する。「細胞には細胞質内のDNAを検知する警告システムがあり、STINGの活性化を伴い、これらの脅威と戦うために必要な炎症を調整します。」

STING を介した炎症の短時間の爆発は極めて重要ですが、人によってはこの経路が慢性的に「オン」の状態になり、その状態は神経変性やその他の老化関連疾患、さらには正常な老化と関連付けられています。

さまざまなストレスに対する STING 活性化の潜在的な利点についてさらに知るために、タン氏と彼のチームは細胞内のタンパク質の完全なセットを分析しました。彼らは、STING が活性化されると、TFEB と TFE3 と呼ばれる 2 つの転写因子が細胞の核に運ばれ、そこで遺伝子を活性化してリソソームの生成を増やすことを発見しました。

「リソソームはオートファジーに関与する細胞小器官です。オートファジーは、ハウスキーピングやリサイクルシステムのように、損傷した物質を浄化する細胞プロセスです」とタン氏は言う。「STING の活性化に反応して、細胞は TFEB と TFE3 を使用してリソソームをさらに生成し、オートファジーを増加させます。」

リソソームとオートファジーはどちらも寿命や健康寿命（人が健康でいられる期間）と密接に関連しており、STING のこの保護機能が健康的な老化に重要であることを示唆しています。

STING 阻害療法は現在、加齢性疾患の文脈で研究されているが、タン氏によると、この新しい研究結果は、この戦略は STING のオートファジー/リソソーム促進機能も阻害するため、再検討する必要があることを示唆しているという。代わりに、STING の下流の炎症経路の成分を選択的に標的とすることが、タンパク質の有益な機能を維持するため、より良いアプローチである可能性がある。

注目すべきことに、TFEB と TFE3 は動物界全体に存在し、STING 誘導オートファジー-リソソーム経路は、脊椎動物にのみ見られる炎症機能よりも進化的に古いことを示しています。

新たに発見された STING の機能は、細胞が品質管理を維持し、異常な物質を除去し、細胞ストレスを管理する古代の方法である可能性があります。

タン氏は、運動が身体に負荷をかけることで健康を改善するのと同じように、STING を活性化する軽度の細胞ストレスがリソソームの品質とオートファジー反応の維持に重要である可能性があると仮説を立てています。

「定期的に運動すると、筋肉に物理的なダメージを与え、それが修復システムを刺激して過剰修復を引き起こし、最終的に筋肉を増強します」と同氏は述べた。「一般的に細胞に軽いストレスを与えると、リソソームの活動を含むストレス反応システムが強化され、加齢に伴う疾患の進行を遅らせ、健康寿命を延ばすのに役立つかどうかを解明したいのです。」

この研究の他の著者は、ピット大学のウィリアム・ディオン、ハオシャン・ヤン、ジンルイ・シュン医学博士、ボカイ・チュー博士、ミネソタ大学のドヒョン・キム博士である。

この研究は、国立衛生研究所 (NIH) 国立一般医学研究所 (R35GM150506 および R35GM130353) および NIH 国立老化研究所 (K01AG075142) によって部分的に支援されました。