一部の膵臓がんの悪性度が低い理由

鍵は、G12Rと呼ばれるKRAS遺伝子の特定の変異にあります。

KRAS 遺伝子は膵臓がんの約 95% で変異しており、ほとんどの場合、悪性度が高く、治療に抵抗し、拡散する可能性が高い腫瘍を引き起こします。しかし、注目すべき例外が 1 つあります。それは、患者の約 15% に存在する KRAS G12R 変異です。

医師らは、この変異を持つ人々は長生きし、早期に診断され、化学療法によく反応する傾向があることを長年観察してきました。明確ではなかったのは、その理由でした。

今回、アーロン・ホブス氏とレイチェル・バージ氏率いるチームは、この異常な行動の背後にある生物学的な違いを説明することに成功した。雑誌『』に掲載された作品です。がん研究」は、この突然変異がさまざまな細胞シグナルを活性化し、敵意の低い腫瘍微小環境を作り出すことを明らかにしています。

何十年もの間、すべての KRAS 変異は、腫瘍の増殖と生存に関与する 2 つの主要な細胞シグナル伝達経路、PI3K と ERK を活性化することによって膵臓がんを促進すると考えられていました。しかし、新しい研究は、この規則が G12R の場合には当てはまらないことを示しています。

マウスモデルでは、KRAS の活性化により悪性度の高い腫瘍が急速に引き起こされることがよくあります。しかし、研究者が G12R 変異を導入すると、驚くべきことが起こりました。 マウスは1年経っても癌を発症しなかった。対照的に、より一般的な KRAS 変異を持つマウスは、進行性の転移を発症しました。

研究チームはヒトの細胞を分析することでその理由を発見した。G12R変異はヒトのPI3K経路を活性化せず、ERK経路を活性化するものの、腫瘍増殖を加速する遺伝子が通常オンになっている細胞核に届くシグナルが少ない。

その結果、がんの増殖が遅くなり、攻撃性が低下します。

«私たちは長年、KRAS はマウスでも人間でも同じように機能すると考えていました» ホッブズ氏はこう説明する。 「今回の研究は、その仮定が常に正しいわけではないことを示しており、一部の治療法が動物モデルでは非常にうまくいくのに、患者ではそれほどうまくいかない理由を説明する可能性があります。」

腫瘍微小環境

違いは細胞内で起こっていることに限定されません。研究チームはまた、腫瘍の微小環境、つまり腫瘍を取り囲み、通常は腫瘍を保護している組織も分析しました。

典型的な膵臓がんでは、腫瘍は高密度でコラーゲンが豊富な間質で囲まれており、これが鎧のように機能するため、化学療法の侵入が困難になり、がんの進行が促進されます。

G12R 変異を持つ腫瘍は、非常に異なる状況を示しました。生成されるコラーゲンの量が少なくなり、柔軟性が増し、剛性が低くなります。さらに、腫瘍細胞の運動能力が低下するため、転移の可能性が低くなります。

«多くの場合、画像で見えるのは腫瘍ではなく、それを取り囲む線維層です。» バージ氏はこう説明する。 「腫瘍をその環境から分離することで、何年も気づかれなかった違いを特定することができました。」

これは患者にとって何を意味するのでしょうか?

この研究は、なぜKRAS G12R患者の方が良好な転帰をもたらすことが多いのかについていくつかの明確な手がかりを提供し、同じ変異遺伝子を共有している場合でも、すべての膵臓がんを同じように治療すべきではないという考えを裏付けるものである。

「KRAS G12R の患者を特定できれば、さまざまな治療戦略を検討できるでしょう」とホッブズ氏は言います。 「生物学は私たちに明確な手がかりを与えてくれています。」

この発見は臨床実践を直ちに変えるものではありませんが、将来への基礎を築きます。 G12R 変異の具体的な脆弱性を理解すれば、ERK の核への侵入の阻止、コラーゲン生成の妨害、細胞運動性の制限など、それらの弱点を利用した標的療法の開発が可能になる可能性があります。

«この研究は今日の問題を解決しません」とホブズ氏は結論づけている、「しかし、これは今後数年間で膵臓がん患者の生存率を改善するための真の扉を開くものである。」

あらゆる進歩が重要なこの疾患では、一部の腫瘍の悪性度が低い理由を理解することが、ジェネリック治療と真に個別化された腫瘍学の違いを生む可能性があります。