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2025-12-14 22:22:00
がん細胞は、酸素が少なく、資源が限られている過酷な環境に生息していますが、それでもなんとか適応して成長します。新しい研究では、彼らはストレスにさらされると遺伝子の使い方を素早く変え、より回復力と攻撃性を高める生存プログラムを活性化することができることを示した。
体内の正常細胞は、その機能に影響を与えたり細胞を死滅させたりする可能性のある環境からの圧力に頻繁に直面し、生存を維持するために遺伝子活性を急速に変化させ、一連の保護遺伝子を活性化します。
がん細胞の場合、課題はさらに大きくなります。がん細胞は、酸素不足、化学的ストレス、熱ストレスが特徴的な、生存が難しい腫瘍微小環境で増殖しますが、逆説的ですが、なんとか増殖し、がんが原発腫瘍を超えて他の臓器に広がるときに、より大きな腫瘍の形成や転移プロセスをサポートする遺伝子を活性化します。
過酷な条件を利点に変えるメカニズムは、研究者が乳がんの細胞死を回避するのに役立つ分子スイッチを特定するまで完全には理解されていませんでした。
米国のロックフェラー大学のチームは、がん細胞がストレスにどのように反応するかを調査し、がん細胞がよりよく抵抗し、より速く成長するように遺伝子の活性を変化させるのに役立つ分子の「スイッチ」を発見した。
News.roによると、この研究は最近ネイチャー・ケミカル・バイオロジー誌に発表され、乳がん細胞、特に陽性エストロゲン受容体（ER+、乳がんの最も一般的な形態の1つ）を持つ細胞が生き残るために遺伝子活性を再プログラムするのを助ける、ストレスによって活性化される制御機構について説明している。
この発見の中心となるのは、約 30 個のサブユニットで構成される大きな転写コアクチベーターであるメディエーター複合体であり、真核細胞において DNA からメッセンジャー RNA に遺伝情報をコピーする役割を担う酵素である RNA ポリメラーゼ II (Pol II) と並行して機能します。
メディエーター内の MED1 サブユニットは、多くの細胞型における Pol II 機能に必須であり、ER+ 乳がんにおいて主要な役割を果たしています。
ロックフェラー大学の生化学・分子生物学研究所によるこれまでの研究では、エストロゲン受容体とMED1の相互作用が腫瘍遺伝子の活性化を刺激し、治療に対する抵抗性に寄与する可能性があることが示されており、MED1がストレスへの適応にも関与しているのではないかという疑問が生じた。
著者らは、アセチル化と呼ばれるタンパク質の転写後修飾の一種、つまりタンパク質の活性を変化させるアセチル基の結合、つまり腫瘍の発生、転移、治療抵抗性との関連がますます高まっているプロセスを研究した。
MED1がアセチル化されていることを確認した後、研究者らは、細胞を低酸素（酸素欠乏）、酸化ストレス（細胞構造に損傷を与える可能性のある反応性分子の蓄積）、熱ストレスにさらす細胞ストレス条件下でこの修飾によって何が起こるかをテストした。
彼らは、これらの状況において、SIRT1 と呼ばれるタンパク質が MED1 からアセチル基を除去することを観察しました。脱アセチル化と呼ばれるこのプロセスにより、MED1 は Pol II とより効果的に相互作用し、生存に関与する防御遺伝子を活性化する細胞の能力が高まります。
脱アセチル化が単なる副作用なのか、それとも重要な要因なのかをテストするために、研究チームは6つのアセチル化部位を欠き、タンパク質をアセチル化できなくする変異型のMED1を作成した。この変異体は、DNA の正確な編集を可能にする遺伝子編集技術である CRISPR によって内因性 MED1 が除去された ER+ 乳がん細胞に導入されました。
結果は明らかでした。MED1 がストレス下で自然に脱アセチル化されたか、アセチル化の可能性を排除して遺伝的に脱アセチル化されたかにかかわらず、脱アセチル化された MED1 を持つ細胞はより速く増殖し、悪条件に対してより耐性のある腫瘍を形成しました。
著者らは、MED1のアセチル化と脱アセチル化の切り替えが転写制御スイッチとして機能し、環境が不利になったときにがん細胞が遺伝子を迅速に再プログラムするのを助け、それががん細胞の生存と増殖の両方をサポートしていると結論づけている。
がん、特に ER+ 型では、この経路がハイジャックまたは増幅されて、異常な細胞増殖をサポートしているようです。治療の観点からは、記載されたメカニズムが治療の標的となる可能性がある。この転写スイッチがブロックされると、腫瘍は必須のストレス適応戦略を失う可能性がある。
しかし、研究者らは、この発見は腫瘍生物学を理解するための基本的な第一歩であり、ストレス誘発性の遺伝子再プログラミングに依存する他の種類の癌を含め、この発見が効果的な治療法に応用できるかどうか、またどのように応用できるかを判断するにはさらなる研究が必要であると強調している。
#一部のがんが治療に反応しなくなる理由が判明