一般的な自己免疫薬は、免疫療法を逆転させるのに役立つ可能性があります

UCLA Health Jonsson包括的癌センターの研究者チームは、既存のクラスの自己免疫薬を使用して、がん免疫療法のまれであるが生命を脅かす副作用である1型糖尿病を防止し、逆免疫チェックポイント阻害剤を予防する潜在的な新しい戦略を特定しました。

JCI Insightに掲載されたこの研究では、発達免疫チェックポイント阻害剤に関与する免疫細胞の新しいグループを特定し、1型糖尿病を誘導し、乾癬や関節炎などの状態をすでにFDAが承認しているJAK阻害剤が、PangrinesとModion andの場合に害を及ぼす自己免疫細胞での自己免疫攻撃を逆転させていることを示しています。

この発見は、がん治療の有効性を損なうことなく、この深刻な内分泌関連の癌免疫療法のこの深刻な内分泌関連合併症から患者を保護する新しい方法を指摘しています。

「これは、これらの毒性に意味のある方法で介入する方法を見つけた初めての1つです」と、UCLAのDavid Geffen医学部の内分泌学、糖尿病、代謝の分割の医学助教授で研究の上級著者であるメリッサ・レクナー博士は述べました。 「より多くの患者が初期段階で潜在的に治癒可能な癌に対して免疫療法を受けるにつれて、長期の自己免疫損傷を防ぐことは、生存ケアの重要な部分になりつつあります。この研究は、治療の命を救う利益を損なうことなく患者を保護することに近づきます。」

ペンブロリズマブやニボルマブなどのチェックポイント阻害剤は、腫瘍を攻撃するために免疫系を活性化することにより癌治療に革命をもたらしましたが、深刻な自己免疫副作用を引き起こす可能性もあります。これらの治療を受けた患者の3分の2以上が、何らかの形の免疫関連毒性を経験します。まれですが、最も重度の1つは1型糖尿病であり、患者の1％から2％に影響を及ぼし、しばしば永続的です。それを開発した人のほぼ90％は、生命を脅かす合併症のためにICUケアを必要とし、生涯インスリン依存性を残しています。

免疫チェックポイント阻害剤によって引き起こされるこのタイプ1型糖尿病の根底にあるメカニズムをよりよく理解するために、Lechnerと彼女のチームはマウスモデルの免疫応答を分析し、この毒性の原因となる免疫細胞集団を特定できるかどうかを確認しました。

過去の研究は主にCD8+ T細胞に焦点を合わせてきましたが、チームは、以前に認識されていない免疫細胞のCD4+ T卵胞ヘルパー（TFH）細胞と呼ばれる免疫細胞の集団が、癌免疫療法中の膵臓のインスリン生産ベータ細胞に対する積極的な自己免疫攻撃を促進する上で主要な役割を果たすことを発見しました。これらの細胞は、膵臓に対する免疫攻撃を促進する2つの重要なシグナル伝達分子、IL-21とインターフェロンガンマ（IFNγ）を生成します。

その後、チームは、IL -21およびIFNγ経路をブロックするJAK阻害剤が、マウスの免疫チェックポイント阻害剤の発症を防ぐことができるかどうかをテストしました。

彼らは、治療がIL-21およびIFNγの効果をブロックするだけでなく、TFH細胞の数を減らすことができ、場合によっては正常な血糖値を回復することができ、病気を予防するだけでなく逆転させる可能性を示唆していることがわかりました。

「これは、TFH細胞とIL -21/IFNγ経路をチェックポイント阻害剤の主要なドライバーとして特定した最初の研究であり、1型糖尿病を誘導しました」とLechner氏は述べています。 「重要なことに、この経路は、免疫系のがんと戦う能力を弱めることなく、すでにFDA承認があり、広く利用可能な薬物で治療的に標的とすることができることを示しています。」

このグループはまた、同じ細胞集団がチェックポイント阻害剤からの甲状腺毒性に関与していることを以前に示しており、複数の自己免疫副作用にわたる共有メカニズムを示唆しています。

「これらのCD4+ T細胞は、異なる自己免疫毒性において共通の役割を果たしているようです」とLechner氏は述べています。 「症状が始まる前に、リスクのある患者を特定するために、予測バイオマーカーとして使用する可能性さえあります。」

チームは現在、免疫療法後に糖尿病を発症する癌患者のアプローチをテストするために、人間中の臨床試験を開始するために取り組んでいます。

「免疫療法をより安全にすることができれば、特に試験からしばしば除外される既存の自己免疫疾患を持つ患者の場合、これらの治療法の範囲を拡大することができます」とLechner氏は言いました。 「そして、私たちは、永続的な副作用を伴う何千人もの患者に本当の解決策を提供し始めることができます。」

この作業は、UCLAの自己免疫疾患の自己免疫疾患および自己免疫疾患の革新的な治療法を発見することを目的とした国立アレルギーおよび感染症研究所との協力であるUCLAの自己免疫センターの一部です。

この研究は、国立衛生研究所、ドリスデューク慈善財団、アラモント慈善財団、パーカー癌免疫療法研究所からの助成金によって部分的に資金提供されました。

Ortega JG、Kimbrell K、Lee J、Scott LN、Poluso EM、Wang SJ、EY、Kim K Kim K K K KはK、Nguy JN、J、Quandert Z、Angelel TE、Su MA、Lechern MG。
多機能T卵胞ヘルパー細胞はチェックポイント阻害剤糖尿病を促進し、JAK阻害剤療法の標的です。
JCI Insight。 2025 7月8日; 10（13）：e188843。 doi： 10.1172/jci.insight.188843