で 2025 年炎症性皮膚疾患サミットUCSF の皮膚科教授である Michael Rosenblum 医師、博士は、制御性 T 細胞 (Treg) と皮膚の間質集団との相互作用を調査する 10 年以上の研究の詳細な説明を発表しました。同氏は冒頭、この分野がどのように進化したかを振り返り、「以前はこれらの細胞を紹介するスライドをいくつか持っていましたが、ノーベル賞を受賞した今では…誰もがT細胞について知っていると思います。」と述べました。彼の講演は発生免疫学から間質細胞生物学、そして最終的にはヒトの病気における初期のトランスレーショナルな洞察に移りました。1
ローゼンブラム氏は、Treg の大部分はリンパ器官ではなく末梢組織にあると強調した。同氏が説明したように、「実際には皮膚と消化管には体内のTregの大部分が存在しており」、その分布はそれらの機能が免疫抑制をはるかに超えて広がっていることを示唆している。過去 15 年間にわたり、彼の研究室は、皮膚の Treg が生理学的プロセスに深く組み込まれていることを実証してきました。これらは、毛包の周期を促進し、上皮修復を促進し、線維芽細胞の活性化と線維化を調節し、免疫介在性損傷から毛包幹細胞を保護します。まとめると、これらの発見は、皮膚 Treg を単なる炎症の調節因子ではなく、組織維持の重要な構成要素として位置付けています。
プレゼンテーションの主な焦点は、ローゼンブラムのグループが新生児の「Treg 波」と呼ぶものの発見でした。マウスでは、Treg は生後 6 日から 13 日の間に皮膚に流入し、「CD4 コンパートメントの約 20% から 80% 以上に」増加します。この発達の急増は、毛包の出現、最初の環境への曝露、および皮膚の急速な構造的成熟と同時に起こります。研究チームは、この Treg 波の適切な確立が免疫インプリンティング、つまり人生の後半での炎症状態への感受性を決定する可能性のある人生初期の出来事に不可欠であると仮説を立てました。
これをテストするために、MSTP の学生であるイアン ブースビー氏は Foxp3-DTR マウスを使用して、この新生児期間中に選択的に Treg を枯渇させました。マウスは臨床的には正常に見えましたが、組織学的には別のことが分かりました。ブースビー博士は、脂肪織炎と安定したTh2豊富な免疫環境を伴う、皮下脂肪内に線維性ストランドを形成する異常な線維芽細胞集団の出現を観察した。これらの線維芽細胞は、当初 TIFF (Th2 相互作用筋膜線維芽細胞) と呼ばれ、Th2 細胞との自立ニッチを確立しているようです。新生児期のTregの短期間の混乱により、成人期に至るまで間質および免疫構造が再プログラムされる可能性があるという概念は、皮膚疾患の早期決定要因に関する疑問を引き起こした。
次に、グループはこれらの線維芽細胞をより正確に特徴づけようとしました。 CD45 陰性間質細胞の単一細胞 RNA 配列決定により、IL-13 受容体 α1 サブユニットおよびその他のマーカーの高発現によって定義される明確なクラスターが明らかになりました。研究者らは、トランスクリプトームの特徴を表面表現型に翻訳し、これらの細胞が筋膜面に沿って位置する CD26^high CD29+ 線維芽細胞であることを特定しました。それらの転写プロファイルは、PI16陽性ユニバーサル線維芽細胞として知られるジェネンテックのシャノン・ターリーのグループによって記載された線維芽細胞集団と強く重複しており、ローゼンブラムのTIFFは広く保存された間質系統の一部であることが示唆された。
メカニズムの研究を支援するために、研究室は、この線維芽細胞サブセット内の系統追跡、標的切除、または条件付き遺伝子欠失を可能にする誘導性 PI16-CreERT2 マウスを作製しました。ローゼンブラム氏は「ひとたびハンマーを手に入れれば…その後は全世界が釘になる」と冗談を飛ばし、このツールが進行中の実験にとっていかに基礎的なものであるかを強調した。
博士研究員の Max Kinay は、このシステムを使用して、ブレオマイシン誘発皮膚線維症における PI16 陽性線維芽細胞の役割を研究しました。驚くべきことに、これらの線維芽細胞を削除しても線維症は減少しませんでした。代わりに、真皮のコラーゲンの沈着を強化しました。ローゼンブラム氏は、「それは正反対の結果だった」と述べ、この発見は繰り返し検証されたと述べた。したがって、これらの線維芽細胞は、病理学的瘢痕化を促進するのではなく抑制する制御性線維芽細胞として機能すると考えられます。これらの細胞が線維化を抑制する分子経路を特定する研究が進行中です。
もう一人の博士研究員、照井仁氏は、PI16陽性線維芽細胞が膿瘍形成に寄与しているかどうかを調べた。レポーターマウスを黄色ブドウ球菌に感染させることにより、これらの線維芽細胞が急速に細菌病巣を取り囲み、膿瘍の周囲に線維性壁を形成することを観察した。線維芽細胞が除去されると、膿瘍が拡大し、細菌が脾臓や腎臓などの全身臓器に広がりました。これらの観察は、PI16 陽性線維芽細胞が病原体を閉じ込めて全身への蔓延を防ぐために不可欠であることを示唆しています。
次にローゼンブラムは、この研究の翻訳的な意味について言及しました。彼のチームは、異種間の統合分析を使用して、マウスの TIFF/PI16 転写シグネチャをヒト単細胞データセットにマッピングし、正常なヒトの皮膚で明確に識別可能な対応物を発見しました。最初の患者研究では、好酸球性筋膜炎 (EF) に焦点を当てました。その病態 (皮下脂肪内の線維症の帯と 2 型免疫浸潤) が新生児の Treg 枯渇モデルに似ていたからです。未治療のEF患者では、PI16様線維芽細胞が増殖し、Th2細胞が同じ筋膜領域に局在しており、線維芽細胞-Th2軸が疾患に寄与している可能性があるという仮説が裏付けられた。 EF、モルフェア、その他の線維性疾患の患者の追加募集が進行中です。
最後に、ローゼンブラム氏は統一用語を提案しました。 「これらの細胞を、PI16発現線維芽細胞、つまりPIFと呼ぶことを提案します。この名前は、それらの分子的同一性と広範な機能的関連性の両方を捉えています。」彼のプレゼンテーションはパラダイムシフトを強調しました。線維芽細胞は受動的な構造要素ではなく、免疫力、線維症、微生物封じ込めの能動的な調節因子です。臨床医にとって、これらの発見は、炎症性および線維性皮膚疾患の将来の治療戦略を形作る可能性がある、新たな線維芽細胞と免疫の軸を示しています。
参考文献
- ローゼンブラム M. 皮膚の炎症を調節します。口頭発表。発表場所: 炎症性皮膚疾患サミット 2025; 2025 年 11 月 12 ～ 15 日。ニューヨーク、ニューヨーク。
- シャルシュミット TC、バスケス KS、チュオン HA、他新生児の皮膚への制御性 T 細胞の波は、共生微生物に対する耐性を媒介します。免疫。 2015;43(5):1011-1021。土井:10.1016/j.immuni.2015.10.016
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#ローゼンブラム皮膚炎症における新しい線維芽細胞と免疫の軸を明らかに
2025-11-15 12:12:00