パトリック・ホーン医学博士
(クレジット: フルクラム)
ロスマピモド（フルクラム・セラピューティクス）は、第2b相ReDUX4試験（NCT04003974）で主要評価項目を達成しなかったものの、この治験薬で治療した顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）患者の構造的および機能的転帰の改善が示された。 ランセット神経学FSHDの成人患者におけるロスマピモドを評価する進行中の第3相REACH試験（NCT05397470）の設計と有効性エンドポイントの選択に役立った。1,2
試験中の患者80名（ロスマピモド、n = 40; プラセボ、n = 40; 男性、n = 54、女性 n = 26、白人、n = 70、平均年齢、45.7歳） [SD, 12.5]）、研究者らは、プラセボ群と対照群のDUX4活性の主要評価項目にベースラインからの変化は見られなかった（最小二乗法）。 [LS] 平均、0.40 [SE, 0.65]）またはロスマピモド（LS平均、0.83） [SE, 0.61]）群間で有意差は見られなかった（0.43 [SE, 0.56]; 95%、CI –1.04 ～ 1.89; ポ = 0.56）。注目すべきことに、著者らは、事前に規定されたサブグループ解析において、主要評価項目に関してロスマピモドとプラセボの間に有意差が認められなかったことも観察した。
「第 3 相臨床試験における有効性エンドポイントの設計と選択に情報を与えたこれらの結果の発表は、ロスマピモドの治療可能性についての重要な検証も提供します」とフルクラムの最高医事責任者であるパトリック ホーン医学博士は次のように述べています。ステートメント.2 「将来を見据えて、2024 年の第 4 四半期に REACH のトップライン データを報告する予定であり、これにより FSHD 患者コミュニティの満たされていない高いニーズへの対応に一歩近づくことになります。」 私たちは患者への揺るぎないコミットメントをもって、ロスマピモドの潜在的なNDA申請と商業発売に向けて重要な一歩を踏み出し続けます。」
臨床上の重要なポイント
- ロスマピモドは、第2b相ReDUX4試験で主要評価項目を達成しなかったが、FSHD患者の構造的および機能的転帰の改善を示した。
- ロスマピモドによる治療では軽度から中等度の有害事象の発生率が上昇しましたが、重度または重篤な治療関連の有害事象は報告されませんでした。
- この試験は、2024 年後半にトップラインデータが報告される予定で進行中の第 3 相 REACH 研究の設計と有効性のエンドポイントを通知しました。
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ReDUX4は、2019年8月27日から2020年2月27日まで、カナダ、フランス、スペイン、米国の17の神経センターで実施されたランダム化二重盲検プラセボ対照第2b相試験です。試験には18歳以下の成人が参加しました。 1 型 FSHD の 65 歳の人は、リッチ臨床重症度スコアが 2 ～ 4 で、MRI で生検に適していると判断された骨格筋が少なくとも 1 つありました。 研究者らは、対話型応答技術システムを通じて、参加者を 1 対 1 でロスマピモド 15 mg を 1 日 2 回経口投与する群、または対応するプラセボを 48 週間投与する群に割り付けました。 定量的RT-PCRによって測定される主要評価項目は、骨格筋生検サンプルにおけるDUX4による遺伝子発現のベースラインから16週または36週までの変化であり、副次評価項目には安全性と忍容性が含まれた。
「ロスマピモドは、骨格筋に急速に分布する経口小分子です。これは、異常な活性化がFSHDを引き起こすDUX4発現の調節因子であるp38MAPキナーゼを阻害します」とフルクラムチームは語った。 神経学ライブ®。 「ReDUX4試験は、FSHDの上肢機能の喪失を評価するための高感度の機能的アウトカム指標としての到達可能な作業スペース（RWS）と、有用な構造的エンドポイントとしてのMRI評価による脂肪浸潤の変化の使用を支持する重要な証拠を提供した。 」
治療中に発生した有害事象（TEAE）は、プラセボ群（n = 23）と比較して、ロスマピモド群（n = 29）でより一般的でした。 著者らは、ロスマピモド群の患者9名とプラセボ群の患者2名で薬剤関連のTEAEが発生したと報告した。 ロスマピモド群では、治療に関連した発疹、消化不良、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇が見られた患者はそれぞれ 2 名のみでした。 注目すべきことに、皮膚および皮下のTEAEは、プラセボ群(n = 1)と比較してロスマピモド群(n = 8)でより頻繁に報告されました。 どちらのグループでも、施設の主任研究者または副研究者は、ほとんどの AE の重症度を軽度または中程度と評価しました。 プラセボ群では、著者らは重篤なTEAEの報告をしていなかった。 ロスマピモド群で重篤な TEAE が発生した患者は 2 名のみであり（アルコール中毒および自殺企図、術後創傷感染）、研究者らはこれらの治療に関連するとは考えなかった。
「ロスマピモド群とプラセボ群の両方で、ベースラインと治療後の両方でDUX4による遺伝子発現の大幅な変動が見られました。この高い変動の原因として考えられるのは、(1) 筋核におけるDUX4発現の確率的性質、(2) 筋肉、線維性組織、脂肪を含む生検サンプルの組成の不均一性、(3) 生検手順の不正確さです」とフルクラム氏は付け加えた。「前臨床研究では、非活性対照群と比較して、ロスマピモドはFSHD筋肉細胞におけるDUX4標的遺伝子発現とアポトーシスマーカーを減少させたことが示されました。ReDUX4は、臨床および患者報告アウトカムが疾患の進行を定量化でき、FSHDの変化に敏感であるかについて貴重な教訓を提供しました。」
総じて、ReDUX4 の限界は、サンプル数が少なく、FSHD 1 型患者のみが登録されたことです。研究者らが指摘したこの試験のもう 1 つの限界は、変化に対する感度を臨床でさらに確立する必要のあるエンドポイントの使用でした。また、著者らは、48 週目にデータが欠落しており、有効性分析に潜在的なバイアスが生じている可能性があると指摘しました。さらに、研究者らは、使用された探索的臨床評価の一部は、時間の経過やロスマピモドとプラセボの違いを捉えておらず、病気の進行の違いを捉えるには感度が不十分であると見なされていると指摘しました。
「フルクラム・セラピューティクス社は現在、FSHDにおけるロスマピモドの有効性と安全性に関する第3相無作為化二重盲検プラセボ対照48週間試験であるREACH試験を実施しており、より多くの患者集団における疾患進行マーカーに対するロスマピモドの効果を評価している」この研究には、ヨーロッパと北米のFSHD 1型および2型の患者260人が登録され、この研究のトップラインの結果は2024年の第4四半期に予想される」と同社は述べた。 神経学ライブ。 「REACH第3相試験の主要評価項目はRWSである。副次評価項目には、患者が報告した転帰、MRIで測定した特定の筋肉の脂肪浸潤の変化、安全性と忍容性が含まれる。」
参考文献
1. Tawil R、Wagner KR、Hamel JI、et al. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ReDUX4）におけるロスマピモドの安全性と有効性：ランダム化二重盲検プラセボ対照第2b相試験。 ランセットニューロール。 2024;23(5):477-486。 土井:10.1016/S1474-4422(24)00073-5
2. フルクラム・セラピューティクス社、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーにおけるロスマピモドの第2b相臨床試験（ReDUX4）の結果をランセット神経学誌に掲載すると発表。ニュースリリース。フルクラム・セラピューティクス。2024年5月8日発行。2024年5月20日閲覧。https://ir.fulcrumtx.com/news-releases/news-release-details/fulcrum-therapeutics-announces-publication-results-phase-2b
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#ロスマピモドは主要評価項目を達成していないにもかかわらず顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに対する可能性を示している
2024-05-22 22:05:20