「治療から1年が経ち、風邪を少しひいた以外は、診断前と同じくらい元気です」とウレサ・Aさんは今日語ります。2023年6月、当時15歳だったウレサさんはエアランゲン大学病院でCAR-T細胞を投与されました。この治療は、全身性エリテマトーデス（SLE）の進行を遅らせる最後の手段でした。SLEは深刻な自己免疫疾患で、ウレサさんの体を侵し、突然、通常の生活を送る能力に深刻な影響を与えていました。
治療により自己免疫疾患SLEの15歳患者が救われる
この処置は異例でした。CAR-T細胞はこれまで白血病やリンパ腫の治療や、特定の進行した自己免疫疾患を持つ成人の研究でのみ使用されていたからです。これらの細胞はこれまで自己免疫疾患を持つ子供の治療に使用されたことはありませんでした。現在16歳のこの少女は、エアランゲン大学臨床病院のドイツ免疫療法センター（DZI）で個別治療の一環として免疫療法を受けたSLEの子供としては初めての人です。エアランゲンの治療チームは、この成功した治療の結果を医学雑誌「ランセット」に発表しました。
「CAR-T細胞を自己免疫疾患に投与したという事実自体が特別なことです。なぜなら、以前は特定の進行癌にのみ承認されていたからです」と、エアランゲン大学病院小児科・思春期医学科（部長：ヨアヒム・ヴォルフレ教授）のウレサさんの小児リウマチ専門医であるトビアス・クリッカウ医師は説明します。「ウレサさんのSLEは、あらゆる投薬にもかかわらず、ますます急速に進行していたため、研究室で改変したこれらの免疫細胞を子供に投与すべきかどうかという問題に直面しました。私たちの知る限り、子供の自己免疫疾患に対するこの適応外治療は、世界中のどこでも試みられたことがありませんでした」と、上級医のクリッカウ医師は言います。この治療では、CAR-T細胞を注入する前に患者からいくつかの免疫細胞（T細胞）を取り出し、特別なクリーンルーム研究室でこれらの細胞にキメラ抗原受容体（CAR）を装備します。 これらのCAR-T細胞は患者に投与され、血液中の有害な自己反応性B細胞に付着して破壊します。これにより、免疫システムが「再起動」されます。
ウレサさんの症状は2022年秋に始まり、片頭痛、疲労、関節痛と筋肉痛、そして全身性エリテマトーデスに典型的な顔の赤い蝶形の発疹が見られました。彼女は高熱を呈し、赤血球の色素が不足し、免疫反応に関与する特定のタンパク質のレベルが低下し、健康な組織を攻撃する全身性エリテマトーデス特有の自己抗体のレベルが上昇していました。SLEの診断は外部のクリニックで確定しました。その後、さまざまな薬剤による数回の治療が行われました。しかし、それらはウレサさんの肝臓を攻撃しました。集中的な治療にもかかわらず、彼女の状態は悪化し、腎臓のレベルも悪化しました。ループス腎炎と呼ばれる腎臓の病気は、SLE患者の50％以上に発生します。SLEは子供では成人ほど一般的ではありませんが、この病気は子供の方が攻撃的であることが多いです。現在利用可能な治療法は、合併症や重篤な副作用を伴うことが多いです。
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無料で購読する小児リウマチ専門医であるクリッカウ医師は、2022年末にウレサちゃんを最終的に患者として受け入れた。「私たちは、彼女の過剰な免疫系の抑制を目的として、小児向けに承認されている錠剤と月1回の点滴療法から始めました」とクリッカウ医師は説明する。「しかし、彼女の腎機能は急速に悪化しました。彼女の腎臓は体液を体外に排出することができず、ウレサちゃんは重度の水分貯留を起こし、脚、手、足、顔が腫れました。また、高血圧も発症しました。」2023年3月から、彼女は自宅よりも病院で過ごす時間が増えた。「小児腎臓科と協力して、次に試したのは、急性免疫性腎疾患に効果のある免疫抑制効果の高いタイプの化学療法でしたが、彼女の状態は改善しませんでした」とトビアス・クリッカウ医師は言う。数か月の間に、医師たちは「狼瘡が制御不能になった」様子を見守るしかなかった。 「私たちの患者の体内には、大量の炎症性伝達物質がありました。私たちは、2週間毎日、血漿交換療法で彼女の血液から有害な自己抗体を洗い流そうとしました。しかし、ウレサの腎臓は悪化し続け、ついに完全に機能しなくなり、透析を始めなければならなくなりました。オーバーフランケン出身のウレサは、この時点では恒久的に入院しており、友人や家族から隔離されていました。それが彼女に大きな影響を与えていました。「私は病院が好きではありません。もう病院には行きたくなかったのです」と彼女は思い出します。
「彼女に与えるものはもう何も残っていない」
クリッカウ医師は、治療の選択肢に関して、限界に達していました。「もう彼女に与えるものは何も残っていません」。これは、クリッカウ医師がCAR-T細胞療法を試すというアイデアを小児腫瘍科のチームに提案したときに、同医師が彼らに言った言葉です。「これまで、このタイプの免疫療法は、がんを患う小児にのみ使用されており、この年齢での自己免疫疾患の治療に使用した経験はありません。そのため、このような最初の適用には、特に多くの準備とリスク評価が必要です」と、エアランゲン大学病院小児腫瘍科長のマルクス・メッツラー教授は説明します。さらに、非常に多くの組織的および法的障害を克服する必要がありました。エアランゲン大学病院の医学部5 – 血液学および腫瘍学（部長：アンドレアス・マッケンゼン教授）には、臨床研究および個別治療の一環としてCAR-T細胞を生産するためのクリーンルーム研究室があります。 同僚と症例を詳細に議論した後、マッケンセン教授は若い患者にCAR-T細胞を作製して使用することに同意しました。「治療チーム全員が、病院での通常業務と並行して、非常に短い時間でこれをすべて計画しました」とクリッカウ医師は強調します。「私たちは、ドイツの医薬品法および医薬品の人道的使用に関する条例に従い、重症患者向けの拡張アクセスプログラムの一環として、ウレサのCAR-T細胞療法を開始しました。これは、個別治療の試みとして知られています。」
「お母さん、これにサインしてよ！」
2021年以来、リウマチ・免疫学第3医学部長でDZI共同議長のゲオルグ・シェット教授とマッケンセン教授が率いるチームは、CAR-T細胞を使用してさまざまな自己免疫疾患（SLEを含む）の患者の治療に成功しています。2024年2月、チームはニューイングランド医学ジャーナル（DOI：10.1056 / NEJMoa2308917）でパイロットスタディの一環として15の症例を発表しました。24人の参加者によるCASTLE研究は現在進行中です。治療を受けた人は全員元気で、健康であるか、症状が大幅に軽減しています。これが最終的にチームがウレサの治療に同意することになった理由です。 「内科5科の主治医ファビアン・ミュラー医師とシェット教授は、この治療法が成人にどれほど効果的で、ウレサにも効果があると考えていることを説明してくれました」と母親のアルバナ・Aさんは言います。「でも、娘を失うのが怖かったんです。娘が自分で私を説得して、『これをやりたいの。書類にサインしてね！』と言ってくれたんです。チーム全員が本当に一生懸命働いて、娘のために何でもしてくれました」と彼女は思い出します。
これまでの治療法はこれほど効果的ではなかった
ウレサさんは、小児科・思春期医学科のBMT病棟で、血液中にCAR-T細胞のためのスペースを作る治療の準備として、軽い化学療法を受けた。「化学療法が適切に機能し、透析によってすぐに洗い流されないようにしながら、残っている腎機能が危険にさらされないようにバランスを取ることがコツでした」と小児腫瘍医のメッツラー教授は説明する。2023年6月26日、大事な日がやってきた。ウレサさんは小児腫瘍科から第5内科に転科し、彼女のために特別に調整されたCAR-T細胞を投与された。「治療後3週間で腎臓と狼瘡の数値が改善しました」とクリッカウ医師は言う。「これまでのどの薬でも、これほど改善したことはありませんでした」。症状は徐々に消えていった。2023年7月末、ウレサさんはようやく家に帰ることができ、卒業証書も取得した。 彼女の目標は、自動車業界での見習いを終え、すぐに家を出て、犬を飼うことです。彼女は、再び友達と会い、外出し、普通のティーンエイジャーの生活を送ることができることをとても幸せに思っています。
「彼女の血液にはまだ大量のCAR-T細胞が残っています。CAR-T細胞は有害なB細胞だけでなく健康なB細胞も排除したため、現在は細胞が失われており、ウレサの体は特定の感染症に対して適切に防御することができません」とマッケンゼン教授は説明します。そのため、ウレサは自身のB細胞が回復するまで、エアランゲン大学病院で4週間ごとに重要な抗体を静脈注射で投与されます。「CAR-T細胞療法を非常に早い段階で実施することに決めたため、彼女の臓器への永久的な損傷を防ぐことができました」とクリッカウ博士は言います。「この成功は、ドイツ免疫療法センターの複数の分野の医師が密接に協力したおかげでのみ可能でした」とシェット教授は強調します。毎月の免疫グロブリンの静脈注射以外、ウレサはもはや投薬も透析も必要としません。「彼女は重病でしたが、腎臓は完全に回復しました。誰もここまで回復するとは思っていませんでした」とクリッカウ博士は言います。 小児リウマチ専門医のクリッカウ氏は現在、小児腫瘍科と連携して、自己免疫疾患を患う他の小児および十代の若者を対象とした研究を計画しており、小児リウマチ学におけるCAR-T細胞の大きな可能性を活用したいと考えています。
参考文献: Krickau T、Naumann-Bartsch N、Aigner M、他「CAR T細胞療法により、急速に進行するループス腎炎の青年が血液透析から救われる」The Lancet. 2024;403(10437):1627-1630. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0
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#ループスを患う小児に対する世界初のCART細胞療法
2024-07-09 08:59:10