リーリンと呼ばれるタンパク質は、脳を老化やアルツハイマー病から守るのに役立つかもしれない : Shots

幼少期に脳を組み立てるのに役立つ重要なタンパク質は、アルツハイマー病やその他の老化に伴う病気から脳を守る働きもあるようだ。

昨年発表された 3 つの研究はいずれも、タンパク質リーリンが病んだ脳の思考と記憶の維持に役立っていることを示唆しているが、それがどのように機能するかは正確には不明である。また、研究は、リーリンのレベルが低下するとニューロンがより脆弱になることを示している。

リーリンが脳内で「保護因子」として作用するという証拠が増えている、と研究者は言う。 蔡李輝MIT教授であり、ピコワー学習記憶研究所所長。

「我々はアルツハイマー病にとって重要なことを発見したと思います」とツァイ氏は言う。

この研究は、認知機能の低下を防ぐ方法として、リーリンの働きを高めたり、その機能を改善したりする薬の開発に向けた取り組みに影響を与えている。

「『もっとリーリン、それが解決策だ』と言うのに天才である必要はありません」と ジョセフ・アルボレダ・ベラスケス博士 ハーバード大学医学部とマサチューセッツ眼科耳鼻科の研究者が、その研究を成功に導くために、このプロジェクトに取り組んでいます。「そして今、私たちにはそれを実現するツールがあります。」

コロンビア出身の非常に特別な脳

リーリンは2023年に、 勉強 中年期にアルツハイマー病を発症するはずだったが、発症しなかったコロンビア人男性の物語。

整備士として働いていたこの男性は、非常にまれな遺伝子変異を持つ大家族の一員だった。 パイサこれは、この遺伝子が発見されたメデジン周辺地域に由来する。この変異を受け継いだ家族は、中年期にアルツハイマー病を発症する可能性がほぼ確実である。

「40代で認知機能の低下が始まり、本格的な認知症を発症します [in their] 「40代後半か50代前半です」とアルボレダ・ベラスケス氏は言う。

しかし、この男性は、この変異体を持っていたにもかかわらず、60代後半まで認知機能は正常であり、70代になるまで認知症と診断されなかった。

74歳で亡くなった後、検死の結果、男性の脳はアルツハイマー病の特徴である粘着性のアミロイドプラークで覆われていたことが判明した。

科学者たちはまた、アルツハイマー病の別の兆候、つまり神経細胞に障害を与える可能性のあるタウと呼ばれる繊維のもつれを発見した。しかし奇妙なことに、これらのもつれは、記憶に関係する嗅内皮質と呼ばれる脳領域ではほとんど見られなかった。

これは重要なことだ、なぜならこの領域は通常アルツハイマー病の影響を受ける最初の領域の一つだからだとアルボレダ・ベラスケス氏は言う。

研究者たちはこの男性のゲノムを研究した。そして、なぜ彼の脳が保護されていたのかを説明できる何かを発見した。

彼は、リーリンというタンパク質を作る遺伝子の珍しい変異体を持っていた。マウスを使った研究で、この変異体がタウのもつれを減らすタンパク質の能力を高めることがわかった。

この研究は一人の人間に焦点を当てたものであったが、脳科学界に反響を呼び、国立衛生研究所のローレンス・タバック（当時）代理所長の注目も集めた。

「時には、たった一人の本当に素晴らしい人物を注意深く研究するだけで、広範囲にわたる影響を持つ魅力的な発見につながることがある」とタバック氏は言う。 書きました この発見についての彼のブログ投稿で。

リーリンは現実になる

コロンビア人男性の研究が発表された後、多くの研究者が「リーリン氏に興味を持ち始めた」とツァイ氏は言う。

しかし、ツァイ氏のチームはすでに、このタンパク質がアルツハイマー病にどのような役割を果たすかを研究していた。

2023年9月、チームは 出版された 427人の脳を分析した結果、加齢とともに高い認知機能を維持している人は、リーリンを生成するニューロンの種類が多い傾向があることがわかった。

2024年7月にグループは 出版された ジャーナルの研究 自然 それはリーリン仮説をさらに裏付けるものとなった。

この研究には、48人の死後の脳の非常に詳細な分析が含まれていた。26人の脳はアルツハイマー病の症状を示していた人々の脳だった。残りは、死時に思考力と記憶力が正常だったと思われる人々の脳だった。

興味深いことに、一見影響を受けていないように見える人のうち数人の脳にはアミロイドプラークが詰まっていました。

「私たちは『これらの人々の何がそんなに特別なのか』を知りたかったのです」とツァイ氏は言う。

そこで研究チームは、脳の6つの異なる領域のニューロンの遺伝子解析を行った。その結果、いくつかの違いが発見されたが、その中には、コロンビアの男性でタウタンパク質のもつれから保護されているとみられる嗅内皮質における驚くべき違いも含まれていた。

「嗅内皮質においてアルツハイマー病の神経変性に対して最も脆弱なニューロンには、共通する特徴が1つあります。それは、リーリンを高度に発現していることです」とツァイ氏は言う。

言い換えれば、アルツハイマー病は、脳を病気から守るのに必要なタンパク質であるリーリンを作るニューロンを選択的に損傷しているようです。その結果、リーリンのレベルが低下し、脳はより脆弱になります。

この発見は、アルツハイマー病に抵抗する脳を持つコロンビア人男性から科学者が得た知見と一致している。彼は、タンパク質の効力を高めると思われる RELN 遺伝子の変異体を持っていた。そのため、アルツハイマー病によって引き起こされるリーリン欠乏症を補った可能性がある。

少なくとも、この研究は「リーリンの重要性を裏付けている」とアルボレダ・ベラスケス氏は言う。「これまで見過ごされてきたと言わざるを得ない」

コロンビアの家族のおかげで大きな進歩が遂げられた

リーリンの物語は、パイサ遺伝子変異体を持つコロンビアの大家族の約1,500人の協力がなければ決して明らかになることはなかったかもしれない。

この科の最初のメンバーは1980年代にフランシスコ・ロペラ・レストレポ博士アンティオキア大学臨床神経学科長。それ以来、メンバーは実験的なアルツハイマー病治療薬の試験を含むさまざまな研究に参加してきた。

その過程で、科学者たちは、パイサ遺伝子変異を受け継いでいながら、認知症が通常発症する年齢をはるかに超えて認知能力が健康なままである家族を数人特定した。

非常に珍しいバージョンの APOE遺伝子 と呼ばれる クライストチャーチ変異株現在、科学者たちは、他の動物もリーリンの原因となる遺伝子によって保護されているようだと知っています。

これら2つの発見が可能になったのは、コロンビア人家族の一部が自国で繰り返し検査を受け、さらには脳スキャンやその他の高度な検査を受けるためにボストンまで飛行機で送られたからだ。

「この人たちは研究に参加し、血液を採取され、死後に脳を寄付することに同意しました」とアルボレダ・ベラスケスは言う。「そして彼らは世界を変えたのです。」