- 研究は、リチウムが正常な脳機能に重要な役割を果たし、脳の老化やアルツハイマー病に対する耐性を与えることができることを初めて示しています。
- 科学者たちは、毒性アミロイドプラークに結合することにより、リチウムが脳内で枯渇していることを発見しました。アルツハイマー病が始まる新しい方法を明らかにしました。
- リチウムベースの新しいクラスは、プラークの結合を回避し、毒性なしにマウスのアルツハイマー病と脳の老化を逆転させます。
アルツハイマー病の記憶を育む行進に火をつける最初の火花は何ですか？脳のアルツハイマー病のような変化を持つ人々が認知症を発症することがないのはなぜですか？これらの質問は、数十年にわたって神経科学者を悩ませてきました。
現在、ハーバード大学医学部の研究者チームが答えを見つけたかもしれません：脳のリチウム欠乏症。
8月6日に公開された作品 自然リチウムが脳内で自然に発生し、神経変性からそれを保護し、すべての主要な脳細胞タイプの正常な機能を維持することを初めて示します。調査結果は、10年間の制作 – マウスの一連の実験と、認知的健康のさまざまな段階の個人からの人間の脳組織と血液サンプルの分析に基づいています。
科学者たちは、ヒト脳のリチウム損失がアルツハイマー病につながる最も初期の変化の1つであることを発見しましたが、マウスでは、同様のリチウムの枯渇が脳の病理と記憶の低下を促進しました。チームはさらに、リチウムレベルの低下がアミロイドプラークへの結合に起因し、脳の取り込み障害に起因することを発見しました。最終的な実験セットで、チームは、アミロイドプラークによる捕獲を回避する新規リチウム化合物がマウスの記憶を回復したことを発見しました。
結果は、患者の数十年にわたる観察を統一し、疾患の新しい理論と早期診断、予防、治療のための新しい戦略を提供します。
世界中の推定4億人に影響を与えるアルツハイマー病には、タンパク質アミロイドベータの塊、タンパク質Tauの神経鉄瓶のもつれ、RESTと呼ばれる保護タンパク質の喪失など、脳の異常の配列が含まれますが、これらは疾患の完全な物語を明らかにしませんでした。たとえば、そのような異常を持つ一部の人々は、認知機能低下の兆候を示さない。また、アミロイドベータを標的とする最近開発された治療法は、通常、記憶喪失を逆転させず、減少率を控えめに減らすだけです。
また、遺伝的および環境的要因がアルツハイマー病のリスクに影響を与えることも明らかですが、科学者は、同じ危険因子を持つ一部の人々が病気を発症する理由を理解していませんが、他の人はそうしません。
研究著者らは、リチウムが重要なミッシングリンクである可能性があると述べた。
「リチウム欠乏症がアルツハイマー病の原因である可能性があるという考えは新しいものであり、別の治療アプローチを示唆しています」と、1990年代にHMSのBlavatnik Instituteの遺伝学と神経学の上級著者であるBruce Yanknerは、アミロイドベータが毒性があることを実証した最初の著者であるBruce Yankner氏は述べています。
この研究では、研究者がいつの日かリチウムを使用して、アミロイドベータやタウなどの単一の側面に焦点を当てるのではなく、その疾患全体を治療できることを期待していると彼は言った。
この研究の主な発見の1つは、アミロイドベータが人間とマウスモデルの両方で認知症の初期段階で堆積物を形成し始めると、リチウムに結合し、脳内のリチウムの機能を低下させることです。低リチウムレベルはすべての主要な脳細胞タイプに影響を与え、マウスでは、記憶喪失を含むアルツハイマー病を再現する変化を引き起こします。
著者らは、アミロイドベータによる捕獲を回避できるリチウム化合物のクラスを特定しました。オロチン酸リチウムと呼ばれる最も強力なアミロイドエバディング化合物でマウスを治療し、アルツハイマー病の病理を逆転させ、脳細胞の損傷を防ぎ、記憶を回復しました。
調査結果は臨床試験を通じて人間で確認する必要がありますが、リチウムレベルの測定が初期のアルツハイマー病のスクリーニングに役立つことを示唆しています。さらに、この発見は、治療または予防のためにアミロイドを避けるリチウム化合物をテストすることの重要性を指摘しています。
他のリチウム化合物は、双極性障害と大うつ病性障害の治療にすでに使用されていますが、特に高齢者にとって有毒なはるかに高い濃度で投与されています。 Yanknerのチームは、脳の自然なレベルを模倣するのに十分な用量で、Orotatium Lithiumが1,000分の1の投与で効果的であることを発見しました。大人のほぼ全体で治療されたマウスは、毒性の証拠を示さなかった。
「マウスモデルからの外挿には注意する必要がありますが、対照された人間の臨床試験で試してみるまで、決して知りません」とヤンクナーは言いました。 「しかし、これまでのところ、結果は非常に励みになります。」
リチウムの枯渇は、アルツハイマー病の初期の兆候です
ヤンクナーは、神経保護タンパク質の安静を研究するためにそれを使用しながらリチウムに興味を持つようになりました。しかし、リチウムが人間の脳で発見されているかどうか、および神経変性が発生して進行するにつれてそのレベルが変化するかどうかを調べるには、一般的に生きている人々にはアクセスできない脳組織へのアクセスが必要でした。
そのため、ラボはシカゴのラッシュメモリアンドエージングプロジェクトと提携しました。シカゴは、認知的健康と疾患の全範囲にわたって何千人もの研究参加者から寄付された死後脳組織の銀行を持っています。
ヤンクナーは、アルツハイマー病の後期段階で脳を研究しようとすることは戦争の後に戦場を見ているようなものだからです。多くのダメージがあり、それがどのように始まったかを知るのは難しいです。しかし、初期段階では、「脳がひどく損傷を受ける前に、重要な手がかりを得ることができます」と彼は言いました。
ヤンクナー研究所の上級研究員であるリヴィウ・アロンが率いるチームは、高度なタイプの質量分光法を使用して、認知的に健康な人々の脳と血液の微量レベルを測定し、軽度認知障害と呼ばれる認知症の初期段階の段階、および高度なアルツハイマーの人々を測定しました。
リチウムは、グループ間で著しく異なるレベルを持ち、記憶喪失の初期の段階で変化した唯一の金属でした。そのレベルは認知的に健康なドナーで高くなりましたが、軽度の障害または本格的なアルツハイマー病の人では大幅に減少しました。
チームは、全国の複数の脳銀行から入手したサンプルでその結果を再現しました。
しかし、新しい研究は、リチウムを治療として投与されていない人々の脳にリチウムを直接観察し、正常レベルを構成する範囲を確立し、リチウムが脳の生理学に不可欠な役割を果たすことを実証することでそれを超えました。
「リチウムは、鉄やビタミンCなど、環境から得られる他の栄養素のようになることが判明しました」とヤンクナーは言いました。 「リチウムが自然なレベルで存在することを誰もが示したのは初めてであり、それはそれを薬として与えずに生物学的に意味のあるものです。」
その後、ヤンクナーと同僚は物事をさらに一歩進めました。彼らはマウスで、リチウムの枯渇がアルツハイマー病に単にリンクされているだけではなく、それを駆動するのに役立つことを実証しました。
研究者たちは、健康なマウスにリチウム制限の食事を摂取することで、脳リチウムのレベルがアルツハイマー病患者の患者と同様のレベルに低下することを発見しました。これは、老化プロセスを加速し、脳の炎症、ニューロン間のシナプス接続の喪失、および認知機能低下を引き起こすように見えました。
アルツハイマー病のマウスモデルでは、枯渇したリチウムは、神経原線維のもつれに似たアミロイドベータプラークと構造の形成を劇的に加速しました。リチウムの枯渇は、ミクログリアと呼ばれる脳の炎症細胞も活性化し、アミロイドを分解する能力を損ないました。シナプス、軸索、ニューロン保護ミエリンの喪失を引き起こしました。認知機能低下と記憶喪失の加速 – アルツハイマー病のすべての特徴。
マウスの実験はさらに、リチウムが、最もよく知られているアルツハイマー病のリスクを上げるまたは低いことが知られている遺伝子の活性を変化させたことを明らかにしました。 apoe。
「リチウムについて最も感銘を受けたのは、アルツハイマー病のさまざまな症状に与える広範な効果です。この病気に取り組んできた私の長年のようなものを本当に見たことはありません」とヤンクナーは言いました。
アルツハイマー病の治療のための有望な道
アルツハイマー病のリチウムのいくつかの限られた臨床試験では、いくつかの有効性が示されていますが、臨床標準である炭酸リチウムなどのリチウム化合物は、臨床で通常使用される高用量で老化した人々に毒性があります。
新しい研究では、その理由が説明されています。アミロイドベータは、これらの他のリチウム化合物が機能する前に隔離されていました。ヤンクナーと同僚は、アミロイドベータを迂回する可能性のある化合物のライブラリーを検索するスクリーニングプラットフォームを開発することにより、オロチン酸リチウムを発見しました。他の研究者は、このプラットフォームを使用して、さらに効果的である可能性のある追加のアミロイドを摂取するリチウム化合物を探すことができます。
「私たちにとって最も亜鉛めった発見の1つは、この非常に低い用量に深刻な効果があったことでした」とヤンクナーは言いました。
さらなる研究で複製された場合、研究者は、日常的な血液検査によるリチウムスクリーニングは、いつか疾患発症を防止または遅延させるために治療から利益を得ることができるアルツハイマー病のリスクがある個人を特定する方法を提供するかもしれないと言います。
アルツハイマー病に耐性がある人々のリチウムレベルを調べると、科学者が患者が疾患の発生を防ぐために維持するのに役立つ目標レベルを確立するのに役立つ可能性があるとヤンクナーは言いました。
リチウムはまだ人間の神経変性から保護するのに安全または効果的であることが示されていないため、ヤンクナーは、人々がそれ自体でリチウム化合物を服用すべきではないことを強調しています。しかし、彼は、オロチウムリチウムまたは同様の化合物が近い将来に臨床試験に進み、最終的にアルツハイマー病の治療の物語を変える可能性があるという慎重な楽観主義を表明しました。
「私の希望は、リチウムが抗アミロイドや抗タウ療法よりも基本的なことをすることであり、認知機能の低下を減らし、患者の生活を改善するだけでなく、抗アミロイド療法よりも基本的なことをすることです」と彼は言いました。
その他の著者は、Zhen Kai Ngian、Chenxi Qiu、Jaejoon Choi、Marianna Liang、Derek M. Drake、Sara E. Hamplova、Ella Lacey、Perle Roche、Monlan Yuan、およびSaba S. Hazavehです。ボストン小児病院のウンジュンA.リー。シカゴのラッシュ大学医療センターにあるラッシュ・アルツハイマー病センターのデビッド・A・ベネット。
ヤンクナーは、HMSのエイジング研究の生物学のためのポールF.グレンセンターの共同ディレクターです。
この作業は、国立衛生研究所（Grants R01AG046174、R01AG069042、K01AG051791、DP2AG072437、P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R017917、U01AG46152、 U01AG61356）、Ludwig Family Foundation、Glenn Foundation for Medical Research、およびThe Aging Mind Foundation。
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#リチウム欠乏はアルツハイマー病の背後にある隠された火花かもしれません
2025-08-29 06:59:00