小児期または思春期初期に、それまで無症状だった患者に予期せぬてんかん発作が起こることがあります。その後、さらなる危機が起こり、その頻度はますます高まっています。さらに、患者はすぐに従来の抗てんかん薬の効果に抵抗力を持つようになります。そしてすべては、1911年にスペインの神経科医が説明したように、ラフォラ病と呼ばれる稀な病気のせいでした。 ゴンサロ・ロドリゲス・ラフォラ、患者の脳内に異常な形のグリコーゲンが蓄積するのが特徴です。サンティアゴ・ラモン・イ・カハルの忠実な弟子として、ラフォラはニューロン内のグリコーゲンの蓄積を描き、これをアミロイド体と呼びました。
この病気は、継続的な筋肉のけいれん、認知症、聴力と視力の喪失という進行性の症状を伴い続けます。最終的に、患者は長期にわたるてんかん発作の結果死亡した。
珍しい中の珍しい
有病率は住民 100 万人あたり 4 人未満です[ラフォラ病は、超希少疾患のグループの一部です。珍しい中の珍しい。実際、スペインにあるこの病理参照センターによると、今日スペインで知られている患者は8～10人だけです。[laenfermedaddeLaforaformapartedelgrupodeenfermedadesultrarrarasRaraentrelasrarasDehechoadíadehoyenEspañaseconocensoloentre8y10pacientessegúnelCentrodeReferenciaparaestapatologíasituadoenelマドリードのヒメネス・ディアス財団病院。
この病気は常染色体劣性遺伝という遺伝的起源を持っており、罹患患者はこの病気の無症候性保因者の息子や娘であることを意味します。
ラフォラの発見から 80 年を経て、1998 年にこの病気に関連する変異を持つ最初の遺伝子が判明した。米国のロサンゼルスにあるカリフォルニア大学では、研究者チームがこの病気の原因である EPM2 遺伝子の変異を特定しました[その後、この遺伝子はEPM2Aと呼ばれるようになりましたが、その変異も病理に関連する2番目の遺伝子、EPM2BまたはNHLRC1が発見されました。[PosteriormenteestegensedenominóEPM2AaldescubrirseunsegundogencuyasmutacionestambiénestabanasociadasconlapatologíaelEPM2BoNHLRC1
両方の遺伝子の産物は、それぞれラフォリンとマリンと呼ばれる 2 つのタンパク質です。それらは一緒になって一種のタンデム、つまり機能的複合体を形成し、グリコーゲン合成を調節します。脳内では、この糖はエネルギーの貯蔵に加えて、ニューロンや他の脳細胞の機能に不可欠な特性を持っています。
グリコーゲンがその機能を果たすためには、可溶性の形態である必要があります。しかし、ラフォラ病で起こるように、ラフォリン/マリン複合体が機能しない場合、異常な形のグリコーゲンが蓄積し、それが溶解せず、ニューロン、アストロサイト、ミクログリアの機能を変化させます。アストロサイトとミクログリア細胞がニューロンの仕事を遂行するために不可欠な調節の役割を果たしているということを考慮すると、その結果は恐ろしいものになります。それらが破壊されると、この病気に非常に典型的な神経炎症プロセスも始まります。
ラフォリン/マリンタンデムの活性に対する EPM2A および EPM2B 遺伝子の変異の影響に応じて、臨床症状は、非常に重篤で急速に進行する状態から、遅発性でゆっくりとした病気の進行までさまざまです。
10人の患者を対象とした臨床試験
解決策は何ですか?この病気の特徴は異常なグリコーゲンの蓄積であることを考えると、その産生を止めるためにさまざまな戦略が提案されています。一方で、グリコーゲンを合成するタンパク質の活性を低下させるために、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）の使用など、さまざまなアプローチが開発されています。 ASO は、遺伝子発現を低下させ、その結果、ASO がコードするタンパク質の産生を低下させる化合物です。 [
現在、米国ダラスのUTサウスウェスタン病院では、ラフォラ病患者10人に腰椎穿刺によりASOの用量を増やして投与する臨床試験が進行中である。アメリカラフォラ病協会、 チェルシーの希望、このスタジオを立ち上げて運営するのに十分な資金を集めることができました。
これらのさまざまな治療アプローチの統合が実を結び、ラフォラ病の効果的な治療が遅かれ早かれ可能になる可能性があります。
#ラフォラの病気が明らかにしたこと