「メトホルミンは主に肝臓のグルコース出力を減らすことにより血糖を低下させることが広く受け入れられています。他の研究は、それが腸を通して作用することを発見しました」と、小児科の栄養学の准教授であるマコト福田博士は述べました。 「全身グルコース代謝の重要な調節因子として広く認識されているため、脳を調べました。脳がメトホルミンの抗糖尿病効果に寄与するかどうか、どのように寄与するかを調査しました。」
チームは、腹内側視床下部（VMH）として知られる脳の特定の部分に見られるRAP1と呼ばれる小さなタンパク質に焦点を当てました。研究者たちは、臨床的に関連する用量で血糖値を下げるメトホルミンの能力は、この脳領域のRAP1の電源を切ることに依存することを発見しました。
これをテストするために、福田研究所と彼の同僚は、VMHにRAP1を欠いていた遺伝子組み換えマウスを使用しました。これらのマウスには、2型糖尿病を模倣するために高脂肪食を与えました。低用量のメトホルミンを投与すると、この薬は血糖値を下げることができませんでした。しかし、インスリンやGLP-1アゴニストのような他の糖尿病薬はまだ機能していました。
脳が重要なプレーヤーであることをさらに示すために、研究者は糖尿病マウスの脳に直接メトホルミンを直接注入しました。その結果、血糖値は大幅に低下しましたが、これは、口で通常与えられているものよりも数千倍小さくなっていても、大幅に低下しました。
「VMHのどの細胞がメトホルミンの効果の媒介に関与しているかを調査しました」と福田は言いました。 「メトホルミンが脳に導入されると、SF1ニューロンが活性化されていることがわかり、薬物の作用に直接関与していることを示唆しています。」
脳のスライスを使用して、科学者はこれらのニューロンの電気活動を記録しました。メトホルミンはそれらのほとんどをより活性にしましたが、それはRAP1が存在した場合にのみです。これらのニューロンにRap1を欠いているマウスでは、メトホルミンは効果がなく、Metforninがこれらの脳細胞を「切り替えて」、血糖値を低くするために不可欠であることを示しています。
「この発見は、私たちがメトホルミンについてどう思うかを変えます」と福田は言いました。 「それは肝臓や腸で働いているだけでなく、脳でも作用しています。肝臓と腸は反応するために高濃度の薬物を必要としますが、脳ははるかに低いレベルに反応することがわかりました。」
脳に作用する抗糖尿病薬はほとんどありませんが、この研究は、広く使用されているメトホルミンがずっとそうしていることを示しています。 「これらの発見は、脳内のこの経路を直接標的とする新しい糖尿病治療の開発への扉を開いています」と福田は言いました。 「さらに、メトホルミンは、脳の老化を遅らせるなど、他の健康上の利点で知られています。この同じ脳のrap1シグナル伝達が、脳に対する薬物の他の十分に文書化された効果の原因であるかどうかを調査する予定です。」
この作業へのその他の貢献者には、Hsiao-Yun Lin、Weisheng Lu、Yanlin HE、Yukiko Fu、Kentaro Kaneko、Peimeng Huang、Ana B de la Puente-Gomez、Chunmei Wang、Yongjie Yang、Feng Li、Yong Xuが含まれます。著者は、ベイラーカレッジオブメディシン、ルイジアナ州立大学、名古屋大学 – 日本、明治大学 – 日本の1つ以上の機関に所属しています。
この作業は、国立衛生研究所（R01DK136627、R01DK121970、R01DK093587、R01DK101379、P30-DK079638、R01DK104901、R01DK126655）、USDA/ARS/USDA/ARSからの助成金によってサポートされていました。 （6250-51000-055）、American Heart Association（14GIA20460080、15Post22500012）およびAmerican Diabetes Association（1-17-PDF-138）。 Uehara Memorial Foundation、Takeda Science Foundation、Japan Applied Enzymology財団、およびBaylor College of MedicineのNMRおよび薬物代謝コアによってさらなる支援が提供されました。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
リン、H.Y。、 et al。 （2025）。低用量のメトホルミンは、抗糖尿病作用のために脳のRAP1を必要とします。 科学の進歩。 doi.org/10.1126/sciadv.adu3700。
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#メトホルミンは脳経路に作用することにより血糖値を低下させます
2025-07-31 11:23:00