雑誌に掲載された最近の研究 コミュニケーション生物学 新生児のメタボロミクスを利用して、自閉症スペクトラム障害 (ASD) の発症を予測する可能性のあるマーカーを特定します。
勉強： ASD以前の新生児と自閉症スペクトラム障害のある5歳児の代謝ネットワーク解析。 画像クレジット: Vink Fan / Shutterstock.com
ASDのバイオマーカー
ASDの子供たちは、社会的相互作用、言語、制限されたまたは反復的な興味や行動に困難を抱えています。 治療を受けても、小児期に ASD と診断された後、成人として自立して生活できる人は 20% のみです。
これまでの研究では、年齢、性別、症状の重症度によって異なる、子供と成人のASDの代謝マーカーと生化学マーカーが特定されています。 これらのマーカーの多くは、脳、免疫系、自律神経系、マイクロバイオームの構造と機能に関与しています。 それにもかかわらず、単一の遺伝的要因または環境的要因が、子どものすべての ASD 症例の原因となるわけではありません。
遺伝子は単独では機能せず、多遺伝子性相互作用と遺伝子と環境の相互作用が ASD の発症に主に寄与している」
CDRモデル
細胞危険応答 (CDR) モデルは、環境および遺伝的ストレス因子を発達の変化や ASD に結びつける代謝経路を示しています。 CDR は、これらの傷害やストレスに対する代謝、炎症、自律神経、内分泌、神経学的反応のさまざまな変化に続いて、ストレッサーの衝撃点から外側に向かって流れます。
ストレス要因が子宮内生活または幼児期に作用する場合、ASD は CDR に続く可能性が高くなります。 これらは、ミトコンドリア、酸化ストレス、自然免疫、マイクロバイオームを含む、CDR の一部である 4 つの領域に影響を与えます。 細胞外アデノシン三リン酸 (eATP) は、すべての CDR 経路における基本的な調節因子です。
シグナル伝達分子としての ATP
ATP は地球上のすべての生命のエネルギー通貨です。 ATP の約 90% は細胞内のミトコンドリア内で生成され、すべての代謝経路に使用されます。
細胞の外では、eATP は情報分子として機能します。 この目的を達成するために、eATP は細胞上のプリン応答性受容体に結合して、危険や代謝の変化を警告し、全身性の CDR 応答を誘導します。
eATP は既知の最も強力なシグナル伝達分子の 1 つであり、体内のすべての細胞にある受容体に結合することができます。」
自然免疫の活性化から始まり、このシーケンスは外傷や感染に対する局所的な急性反応まで続き、最終的には遠隔臓器レベルまたは全身反応となります。 場合によっては、人間の神経発達に影響を与える可能性があります。
ASD代謝におけるATP
ATP に応答したプリン代謝およびプリン作動性シグナル伝達の調節不全は、ATP の実験および人体研究で特定され、マルチオミクス解析で確認されています。 eATP の役割は、肥満細胞やミクログリア、神経感作、神経可塑性など、ASD で変化する神経発達の複数の側面にとって鍵となります。
ミトコンドリアは ATP を生成し、データの処理、早期警告、環境の変化に対するタイムリーな対応の開始に不可欠です。 ミトコンドリアは、子供の発育、成長と分化、治癒、ストレス適応、老化に関与する代謝反応を含む約 800 の代謝反応を独立して行い、その半分以上は ATP とその同族体によって制御されています。
ASD における慢性ミトコンドリア機能不全は、代謝経路と遺伝子発現を損ない、それによって神経発達の軌道を混乱させます。
研究は何を示しましたか?
ASD前群または定型発達(TD)群の乳児では、妊娠中および乳児期の環境要因への曝露に差は見られませんでした。 ASD前群の子どもの約50％が1つ以上の時点で発達の後退を示したのに対し、TD群では2％であった。 ASDと診断されたときの平均年齢は3.3歳だった。
新生児ASDコホートでは代謝物が平均レベルを超えて増加し、新生児コホートと比較して5年までに半分以上増加し続けた。 これらの代謝産物には、ストレス分子や、新しく形成されたメッセンジャーリボ核酸 (mRNA) を覆うプリン 7-メチルグアニンが含まれます。
新生児では、4 つのスフィンゴ脂質で最も顕著な増加が観察され、それに対応してその供給源分子であるスフィンゴミエリンが減少しました。 同様に、7-メチルグアノシンが増加し、グアニンが減少しました。
逆に、新生児コホートで減少した代謝物は、5歳までに120％以上減少しました。 これらには、抗酸化物質、ドーパミンなどの神経伝達物質、一炭素分子が含まれます。
5歳児では、いくつかのリン脂質が増加しましたが、ミトコンドリアとATPの生成に関与するカルジオリピンは減少しました。 プリン 7-メチルグアニンのレベルは高いままでしたが、いくつかのビタミンとセロトニンは減少しました。
ASD と TD 新生児の区別
同定されたバイオマーカーの 6 つまたは 7 つを使用すると、ASD 前患者と TD 新生児および 5 歳児が、それぞれ 75% および 90% の精度で区別されました。 いくつかの重要なクラスの代謝産物は、誕生から 5 歳までの間にその軌道を変えました。
胆汁酸、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルコリン（PC）脂質、およびスフィンゴミエリンは加齢とともに減少しましたが、プリンと脂肪酸の酸化レベルは影響を受けませんでした。 比較すると、mRNA キャッピングのプリンやアシルカルニチン、リノレイルカルニチンなどのいくつかの脂質のレベルが増加しました。
TD新生児とTD5歳児の代謝産物間のネットワーク相互作用を調査したところ、プリン代謝経路における正負の相関比が5.5から0.3に18倍逆転したことが示された。 ASD では、期待された逆転が起こらず、発達の失敗を示しています。
神経細胞のγ-アミノ酪酸 (GABA) シグナル伝達は、通常、出生時の正味の興奮性から 2 ～ 3 歳で抑制性へと逆転します。 これには、環境要因に対する脆弱性の減少と、それに伴う ASD のリスクの減少が伴います。
プリンとの負の相関関係は、セラミドとリン脂質のハブでは時間の経過とともに失われました。 エイコサノイドハブは、TDと比較してASDにおいて4倍高い正の相関、および3倍高い負の相関を示した。
同様の正負の相関比にもかかわらず、研究グループ間の ASD 超相関ハブには定性的な差異がありました。 たとえば、細胞増殖のためのミトコンドリアシグナル伝達経路を媒介するアスパラギンは、複数の点でエイコサノイドと負の相関がありました。
TD ハイパーコリレーター ハブは、異なる正と負の相関を示しました。 脂質は、TD ハイパーコリレーター ハブの上位 15 代謝産物のうち 13 を占めましたが、ASD メタボロームでは相関関係の 90% が失われています。
代謝成長率
TD コホートでは、代謝成長率の尺度である Vnet は出生から 5 歳までに 173% 増加しましたが、ASD 前コホートでは Vnet は安定しており、発達の停止を示しています。 ASD における代謝ネットワークの接続性の低さは、リモート信号受信を阻害する CDR シグナル伝達によるものである可能性があり、身体のさまざまなシステムにわたる化学シグナルの調整障害を引き起こします。
潜在的な ASD メカニズム
現在の研究では、5歳までにASDを発症した子どもの最も顕著な変化は、特定の複合脂質グループに影響を及ぼしていることが特定された。 代謝シフトの約 80% は、ASD 前の新生児コホートと ASD 5 年目のコホートの両方で観察された 14 の代謝経路に由来しています。
セラミドは、細胞死やミトコンドリア機能の喪失を引き起こす可能性がある脂質です。 セラミドとプリンの間の負の相関関係が失われると、ASD ではそれらが蓄積します。 その結果、致死的な曝露がなくても、ミトコンドリアの機能不全と多くの細胞のアポトーシスが引き起こされます。
この相関関係の主な影響は、抗炎症活性の低下、抗酸化物質の貯蔵量の減少、ストレス反応活性の増加として反映されており、これらはすべて年齢とともに増加します。 CDR が繰り返し活性化されると、ミトコンドリア内の酸素利用が増加する可能性があります。
細胞内の溶存酸素が増加すると、細胞膜は酸化的損傷を受けます。 この反応により、過剰な溶存酸素は隔離されますが、膜が硬くなり、ミトコンドリアの機能とシナプス形成が制限され、ASD における環境ストレス要因に対する反応が遅れます。
ASDの子供たちに見られる代謝変化は、細胞の機能不全や損傷の結果ではありませんでした。 その代わりに、測定された変化は、ASDの細胞が受け取った、定型発達の子供には送られていない代謝信号に対する正常な生理学的および神経発達的反応の結果でした。」
結論
この研究結果は、年齢、性別、疾患の重症度によって異なりますが、ASDがTDの子供の代謝プロファイルとは異なる代謝プロファイルに関連していることを裏付けています。 これらの変化は、ASD の異常な神経生物学に反映されています。
総合すると、データは、プリン ネットワークの正常な逆転の失敗が GABA 作動性ネットワークの逆転の失敗を引き起こすことを示している可能性があります。 抑制性の接続が失われると、自然な減衰が減少し、その結果、ASD ネットワークで過剰な興奮性カルシウムシグナル伝達が可能になります。
したがって、ASDでは細胞が興奮したままになり、感覚信号に過剰に反応する傾向があります。 これは、予期せぬ変化によって誘発される不安を避けるために、ASD の子供たちと変わらない日課を設ける必要があることを説明できる可能性があります。
今後の研究では、これらの発見と以前の報告から得られた結果を利用して、ASDのリスクがある新生児や乳児を特定するためのより優れたスクリーニングツールを作成できる可能性があります。 これは、影響を受けた子供たちの早期発見と介入に役立ち、最終的には患者の転帰を改善し、ASD の発生率を減らすことができます。
参考雑誌:
- リンガンペリー、SS、ナヴィオー、JC、ホイヤー、LS、 他。 （2024年）。 ASD以前の新生児と自閉症スペクトラム障害のある5歳児の代謝ネットワーク分析。 コミュニケーション生物学。 土井:10.1038/s42003-024-06102-y。
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#メタボロミクス研究で新生児の自閉症を予測するバイオマーカーが発見
2024-05-15 03:59:00