ホットニュース：ダイアンの参加者はプレセニリン2の突然変異を否定します

2025年2月22日

常染色体優位のアルツハイマー病の変異を有する人は、認知機能低下のほぼ一致の可能性を悩ませています。彼らは、アミロイドプラークが高いにもかかわらず、どういうわけかそれを行います。この現象の以前の例は、アポリポタンパク質およびリーリン遺伝子の保護バリアントに起因していましたが、現在はどちらも運んでいないダグ・ホイットニーが来ています。 2月10日の自然医学で、セントルイスのワシントン大学でホルヘ・リブレ・ゲラとランドール・ベイトマンが率いる科学者は、プレセニリン2ヴォルガ変異を持つホイットニー（73歳）が、18年経って18年経って症状の予測年齢を経て認知的に健康なままであると報告しました。開始。ペットイメージングは高いプラーク荷重を示していますが、ほとんどもつれはありません。

• Volga変異キャリアは、予想される発症年齢を18年過ぎて認知的に健康なままです。
• 彼には広範なプラークがありますが、後頭部皮質にのみ絡み合っています。
• 潜在的な保護因子には、いくつかのまれな遺伝的変異が含まれます
• 高レベルの熱ショックタンパク質も役割を果たす可能性がありますか？

ホイットニーは、支配的に継承されたアルツハイマーネットワーク（ダイアン）のボランティアです。遺伝子分析と広範な臨床プロファイリングは、彼のCD33およびタウ遺伝子のバリアントを含むいくつかの可能な保護因子を指しますが、Llibre-Guerraと同僚は彼の回復力の理由を特定していません。興味深いことに、環境露出も役割を果たす可能性があります。ホイットニーは何年もの間、非常に熱い部屋で船の整備士として働いており、彼の脳脊髄液は豊富な熱ショックタンパク質を誇っています。

「この男性は、アミロイドを超えてAD、特にタウ、TDP43、さらには熱ショックタンパク質に対処するものに対する治療アプローチの継続的な必要性を強調しています」と、シアトルのトーマスバードはアルズフォラムに手紙を書きました。トロント大学のEkaterina Rogaevaは、The Data Setを包括的に呼びました。 「この研究は、臨床、遺伝子、バイオマーカー、およびイメージングレベルでの家族の詳細な分析のための高い基準を設定しています」と彼女は書いた（以下のコメント）。

タウはどこですか？ Flortaucipir PETスキャンでは、弾力性のあるPS1変異キャリア（左）は、症候性キャリア（右）よりもはるかに少ない絡み合いを持っています。 [Courtesy of Llibre-Guerra et al., Nature Medicine.]

常染色体優位のADに対する並外れた回復力の最初の報告された症例は、E280A Paisaプレセニリン変異を運んだコロンビアの女性でした（2019年11月ニュース）。 APOE3のホモ接合クライストチャーチの突然変異は保護因子として浮上し、メカニズムと治療の可能性に関する研究を促進しました（2023年10月ニュース、2025年2月ニュース）。第2の例では、細胞外マトリックスタンパク質Reelinの保護変異は、Paisa変異を運ぶ2人の兄弟の回復力の原因と見なされました（2023年5月ニュース）。

ホイットニーは、Volga変異としても知られるプレセニリン2にN141I変異を運びます。これは通常、53歳頃に症状の発症につながります。そして、常染色体優位のアルツハイマー病の研究の基礎的な貢献者になりました（2010年の「The Thoushond Mile Stare」の書評を参照）。ホイットニーは、彼の親relativeの何人かと同様に、数年間、家族のアルツハイマー病のlight状を公に提唱しており、この最新の論文は広く報告されていました（Washuリリース、 NPRストーリー）。

ホイットニーは、2011年に61歳でダイアンに登録したときに認知的に健康であり、2021年の最新の評価に留まりました。彼の近親者では、平均的なAAOが49であるため、見積もりは保守的かもしれません。

詳細な臨床的および認知的検査により、この回復力の程度が決定されました。 2021年、71歳で、ホイットニーはCDRでパーフェクト0を獲得しました。 MMSEで30。遅延ストーリーリコールや神経精神医学的インベントリアンケートなど、ダイアンの広範なテストバッテリーにおける他のほとんどの認知および行動測定では、彼は年齢の標準でした。彼の唯一の赤字は、エグゼクティブ機能の4つのテストでありました：桁シンボル置換テスト、トレイルAとB、および動物の流ency。

バイオマーカー：分割。 多くの測定（上）では、回復力のある突然変異キャリア（黄色のダイヤモンド）の値は、非キャリアの規範（青）内にありました。いくつかの措置（中央）では、彼のスコアは非キャリアと症候性キャリア（赤）の中間であり、他のスコア（下）では、彼は症候性キャリアに似ていました。 [Courtesy of Llibre-Guerra et al., Nature Medicine]。

CSFバイオマーカーは、この分割病理学を反映しています。 Aβ42/40比は彼のプラーク荷重で予想どおりでしたが、プラークともつれの両方を追跡するP-TAU181、P-TAU217、およびP-TAU205は、コントロールレベルとADADレベルの中間でした。 CSF P-TAU202とTotal Tauは、彼の年齢の通常の範囲内でした。

この回復力を説明するものは何ですか？全ゲノムシーケンスがヒントを提供しました。著者らは、ANKRD36C、CEP290、CHST15、FAM151B、GPCPD1、MROH9、MRPL15P1、MUC3A、およびPrickle3：ANKRD36C、CEP290、CHST15、FAM151B、以前にADに関連付けられていなかった9つの遺伝子の機能損失の変異体を発見しました。これらのバリアントはどれも、明らかな保護メカニズムを示唆していません。しかし、コリンを作るのに役立つ酵素であるGPCPD1のアップレギュレーションは、最近ADで保護的であると報告されました（2024年7月ニュース）。

既知のAD遺伝子の場合、ホイットニーはG304R CD33バリアントとY441H MAPTバリアントを運びます。どちらも保護的であると報告されており、未知の効果のTREM2バリアント（Poorkaj et al。、1998; Guerreiro et al。、 2013）。彼はAPOE3のホモ接合体です。

遺伝学を超えて、著者は回復力を説明する可能性のある環境要因を検索しました。運動、喫煙、毒素への曝露などのほとんどの措置では、ホイットニーは人口の規範の範囲内でしたが、彼の歴史の1つの異常な側面が際立っていました。長年にわたり、彼はディーゼルエンジンルームで船の整備士として働いていました。これらの囲まれたスペースの温度は非常に高かったため、過熱を防ぐために彼は頻繁にホースダウンする必要がありました。彼のCSFのプロテオミクス分析では、複数の熱ショックタンパク質と他のタンパク質折りたたみ式シャペロンのレベルが高いことがわかりました。一方、メタボロミクスCSF分析では、抗酸化経路であるグルタチオン代謝、および細胞エネルギー産生およびDNA修復に関与するニコチンアミド代謝の上昇が見つかりました。著者らは、プロテオームとメタボロミクスの組み合わせデータは、抗老化、抗酸化剤、およびタンパク質合成効果を備えた経路の変化を指していると述べています。

著者らは、これらの遺伝的変異体または環境暴露のどれを絞り込むためにより多くの作業が必要であると強調している。しかし、これらの新しい手がかりで、Reiswigファミリーはアルツハイマー病の研究に別の贈り物を与えました。— Madolyn Bowman Rogers

突然変異の引用

1. psen1 e280a（paisa）

2. PSEN2 N141I

ニュースの引用

1. Apoe変異はアルツハイマー病を止めることができますか？ 2019年11月4日

2. 新しい治療戦略 – アポエ・クライストチャーチの突然変異を模倣しますか？ 2023年10月24日

3. apoe3クライストチャーチはタウにしっかりと固執し、2025年1月31日に絡み合っています

4. 2023年5月16日にコロンビアの親族の兄弟の認知症からオフの認知症のリーリンバリアントワード

5. ARF注目すべき本： 千マイルの凝視、Gary Travelwig 2010年1月19日

6. トランスクリプトミックスは、認知回復力の源として星状細胞を塗装します2024年7月26日

紙の引用

1. Poorkaj P、Bird TD、Wijsman E、Take E、Garroto RM、Anderson L、Andreadis A、Wiederholt WC、Raskind M、Schellenberg GD。
   タウは染色体17前頭側頭型認知症の候補遺伝子です。アン・ニューロール。 1998年6月; 43（6）：815-25。
   PubMed。
2. ゲリエロR、ウクタスA、ブラスJ、カラスキーロM、ロガエバE、マジャニーE、クルーチャC、サスC、クルーJS、ガバナーS、ハズラティL、コリンゲJ、ラシュリーT、ウィリアムズJ、アモ、ゴートヤギ、ラドメーカーR、モーガンK、パウエルJ、セントGeorge-Hyslop P、Singleton A、Hardy J、Alzheimer Genetic Analysis Greup。
   アルツハイマー病のTREM2バリアント。 n英語J Med。 2013 12; 368（2）：117-27。 EPUB 2012 11月14日
   PubMed。

外部引用

1. Washuリリース
2. NPRストーリー

#ホットニュースダイアンの参加者はプレセニリン2の突然変異を否定します