嚢胞性線維症は最も一般的な遺伝性疾患の一つで、肺や体の他の部位に粘液が濃く溜まり、呼吸障害や感染症を引き起こす。トリカフタとして知られる3剤混合薬は2019年の開発以来、患者の生活の質を大きく改善したが、白内障や肝臓障害を引き起こす可能性があり、毎日服用する必要があり、年間約30万ドルの費用がかかる。
現在、マサチューセッツ工科大学（MIT）とハーバード大学が共同で設立したブロード研究所とアイオワ大学の研究者らは、嚢胞性線維症を引き起こす最も一般的な変異（患者の85％にみられる）を効率的に修正する遺伝子編集手法を開発した。さらに開発が進めば、投与が1回だけで副作用の少ない治療への道が開ける可能性がある。
本日発表された新しい方法は、 ネイチャーバイオメディカルエンジニアリングヒト肺細胞の変異を正確かつ永続的に修正し、細胞機能をトリカフタと同等のレベルまで回復させます。このアプローチはプライム編集と呼ばれる技術に基づいており、ゲノム内で数百塩基対までの挿入、削除、置換を、望ましくない副産物をほとんど残さずに行うことができます。プライム編集は、ブロード研究所のリチャード・マーキン教授であり、マーキン医療変革技術研究所の所長であり、ハーバード大学教授、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるデビッド・リューの研究室で2019年に開発されました。
「嚢胞性線維症の主な原因を治すためにプライム編集を利用することで、この深刻な病気を一度で永久に治せるようになると期待しています」と、この研究の主任著者であるリュー氏は述べた。「この困難な変異を効率的に治す戦略を開発することで、プライム編集を最適化して、壊滅的な疾患を引き起こす他の変異を正確に治すための青写真も得られました。」
劉氏の研究室に所属するポスドク研究員アレックス・ソウザ氏と大学院生コリン・ヘメズ氏がこの研究の第一著者である。
遺伝子修復
嚢胞性線維症は、 CFTR 細胞膜のイオンチャネルを障害する遺伝子。細胞から塩素を排出する。この遺伝子の変異体は2,000種以上知られている。 CFTR 遺伝子の 700 個が病気を引き起こします。最も一般的なのは、イオン チャネル タンパク質の誤った折り畳みと分解を引き起こす 3 塩基対の CTT 欠失です。
CTTの削除を修正する CFTR これは、Liu 氏を含む研究室による遺伝子編集療法の長年の目標であったが、ほとんどの試みは治療効果をもたらすほど効率的ではなかった。また、DNA に二本鎖切断を生じさせる CRISPR/Cas9 ヌクレアーゼ編集などの手法を使用していなかったため、標的遺伝子やゲノム内の他の場所に望ましくない変化が生じる可能性がある。
プライム編集は、二本鎖切断を必要としない、より柔軟で制御された遺伝子編集の一種であり、この限界を解決するのに役立つ可能性がある。 CFTR 変異の修正にあたり、リュー氏のチームは技術に6つの異なる改良を加えた。これには、プライムエディタータンパク質がターゲットを見つけて目的の編集を行うようにプログラムするプライム編集ガイドRNAの改良、プライムエディタータンパク質自体の修正、およびターゲット部位へのアクセスを容易にするその他の変更が含まれる。これらの改良を組み合わせることで、ヒト肺細胞のCTT欠失の約60％、患者の肺から直接採取して培養した細胞で約25％が修正され、細胞の変異の1％未満しか修正できなかった従来の方法よりも改善された。この新しいアプローチでは、編集ごとに不要な挿入と欠失が、Cas9ヌクレアーゼ酵素を使用する従来の方法よりも3.5倍少なく生成された。
次に研究者たちは、主要な編集機構をパッケージ化してマウス、そして最終的には人間の気道に送達する方法を開発する必要がある。研究チームは、マウスの肺に到達する脂質ナノ粒子などの最近の開発が、このアプローチの実用化を促進することを期待している。
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#プライム編集はヒト肺細胞の嚢胞性線維症変異を効率的に修正する
2024-07-11 01:57:56