フリードライヒ運動失調症で同定された機能不全のミクログリア、神経変性を阻止する潜在的な標的となる

フリードライヒ運動失調症（FA）のマウスモデルを評価する最近発表された前臨床研究では、脳の免疫細胞であるミクログリアの関与と、病気の発症におけるそれらの役割が記載されています。 全体として、この研究は、フェノミクス、トランスクリプトミクス、代謝解析を使用して、FA ミクログリアが機能不全に陥っているという多面的証拠を提供した最初の研究であり、FA の病因における非細胞自律メカニズムの寄与を示唆しています。1

ローマ大学トル・ヴェルガータ大学生物学部研究員の主著者であるナディア・ダンブロージ医学博士らは、FAのノックイン・ノックアウト（KIKO）マウスモデル由来のミクログリアを特徴づけ、それらが神経細胞死の一因となっているかどうかを分析した。病気。 原発性ミクログリアは、FA で最も影響を受ける中枢神経系 (CNS) 領域である小脳から特異的に単離されました。

研究者らは、野生型（WT）マウスと比較すると、KIKOミクログリアが細胞の形状と複雑さに変化を示し、円形度が低下し、周長とフェレ径が増加することを観察した。 これら 2 つのモデルの間で、KIKO ミクログリアは WT 細胞よりも有意に低い自発的遊走を示し、また貪食細胞の数と細胞あたりの貪食活性も増加しました。 これらの比較に先立って、フラタキシン mRNA が KIKO 細胞で下方制御されていること、およびフラタキシンの損失が KIKO マウスの小脳から得られたミクログリア細胞の総数に影響を及ぼさないことが確認されました。

「遊走と食作用は、KIKO細胞内の鉄キレート剤であるデフェリプロンによって部分的に回復されており、フラタキシン欠乏に起因する鉄制御の乱れが、観察されたミクログリアの表現型の変化に寄与している可能性があることを示唆している」と研究著者らは書いている。 WT マウスと KIKO マウスの小脳に由来する初代ミクログリアは形態学的にも機能的にも異なり、KIKO 細胞は WT マウスに比べて運動性が低いが貪食性が高い。」

トランスクリプトーム解析により、有意に (P <.001) WT ミクログリアと KIKO ミクログリアの間で差次的に発現されます。 これらのうち、87 はダウンレギュレートされ、97 はアップレギュレートされました。 全体として、火山ポロにより、上位 10 個の遺伝子の発現量が異なることが明らかになりました。 P-値には、ミトコンドリアの酸化的リン酸化に関与する遺伝子が含まれます (Ndufb6、ND2、ND4、 そして Atp5b）、炎症（Soc、Csf2ra）、プロテオスタシス（Rps2、Hsp90aa1、 そして Fbxw7）。

リアトーム経路および遺伝子オントロジー濃縮分析によって示されたように、KIKO ミクログリアは、変化した形態、炎症誘発性の特徴、および機能不全のミクロコンドリアを示しました。 ここで、2 つのモデル間で差次的に発現された遺伝子は、「サイトカイン刺激に対する細胞応答」、「インターロイキン 53 によるシグナル伝達」、「サイトカインシグナル伝達」、「免疫系」、「ミトコンドリア膜」、「ミトコンドリア 54 呼吸鎖」などのカテゴリーに関連していました。 「複合体I」、「好気性電子伝達系」、「NADH酸化還元酵素活性」、「細胞成分組織の正の制御」。

WT ミクログリアと KIKO ミクログリアの間では、酸素消費速度からミトコンドリア呼吸の欠陥が明らかになりました。 基礎呼吸と ATP 産生は KIKO ミクログリアでは大きな影響を受けませんでしたが、最大呼吸と予備呼吸能力は減少しました。 注目すべきことに、今回の発見により、KIKOミクログリアは解糖と解糖能力を増加させることにより、全体的な解糖機能を上方制御することが明らかになった。

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研究著者らは、「全体として、これらの結果は、フラタキシンの欠如が、貪食活性の増加とともに酸素消費量の減少、解糖の亢進、酸化ストレスによってミトコンドリアの機能を損なうことを示唆している。これらの変化は反応性ミクログリアに典型的なものであり、一般的に関連している」と述べた。細胞毒性機能を持っています。」

免疫蛍光分析により、KIKO ミクログリア由来のミクログリア馴化培地が神経突起の長さ、細胞あたりの神経突起数、および全体的なニューロン生存率を減少させることが実証され、ミクログリアが FA におけるニューロン変性に関与する可能性があるという考えが裏付けられました。 生後 15 日目に WT マウスと KIKO マウスの小脳を観察すると、同年齢の対照と比較して、小脳ホモジネートおよび KIKO マウス切片のフラタキシン レベルが有意に減少していました。 さらに、mRNAレベルは、 P2ry12骨髄細胞 2 (Trem2) およびケモカイン (C-X3-C モチーフ) 受容体 1 (Cx3cr1) 神経発達中のシナプス洗練のプロセスを媒介する重要なミクログリア分子は、KIKO マウスの小脳で減少しました。

研究者らは、KIKOマウスの分子領域と皮質小脳領域の両方で、恒常性の状況における細胞の特徴であるP2Y12タンパク質の減少を観察した。 KIKO ミクログリアでは、細胞あたりの分枝数、分枝の長さ、三重エンドポイントが減少し、WT 細胞と比較して分枝が少ないため、両モデルのマウスの形態の変化は明らかでした。 これは、KIKO小脳では複雑な枝を生成する能力が損なわれていることを示した。

「神経変性におけるミクログリアの確立された役割を考慮すると、FAにおける根底にあるミクログリア関連の病理学的メカニズムの理解は、この疾患における小脳変性を止めるための時間および分子を標的とした治療介入の設計に役立つ可能性があります。」とD’Ambrosiらは述べた。アルは結論づけた。

参照
1. デラ・ヴァッレ I、ロッシ S、トゥルキ R、他。 フリードライヒ運動失調症のマウスモデルからのミクログリアにおける恒常性維持機能の喪失。 遺伝子と病気。 2023 年 10 月 29 日発行。doi:10.1016/j.gendis.2023.101178。
1710001970
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2024-03-09 16:10:39