最近の2つの研究は、 ジョセフ・マズーリ博士ケン＆ルース・デイビー学部准教授 神経学の 運動障害部門、 パーキンソン病の重要な特徴である神経タンパク質の凝集とミスフォールディングに関与する、これまで知られていなかった細胞メカニズムを明らかにしました。
に発表されました ニューロン そして ネイチャーコミュニケーションズこの研究結果は、病因を支える複数の新たな経路を明らかにしており、パーキンソン病やその他の神経変性疾患の患者の神経機能を回復するための治療標的となる可能性がある。
パーキンソン病やレビー小体型認知症などの神経変性疾患の特徴は、神経組織に存在するα-シヌクレインと呼ばれるタンパク質の凝集です。健康な細胞では、このタンパク質は神経伝達物質がニューロン間を移動するのをサポートしますが、パーキンソン病に罹患したニューロンでは、このタンパク質が誤って折り畳まれ、大きな塊（レビー小体）に凝集します。これが炎症、ミトコンドリアおよびリソソームの機能不全を引き起こし、ニューロンに損傷を与える可能性があります。
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過去の作品 マズッリ研究室の研究者らは、α-シヌクレインによって引き起こされる小胞体とゴルジ体間の輸送の障害により、小胞体から出てリソソームに入ることができないタンパク質が蓄積し、最終的に細胞内の廃棄物処理経路が破壊され、タンパク質の凝集が起こることを発見した。
この研究で 出版された で ニューロンマズッリ氏の研究チームは、家族性パーキンソン病とレビー小体型認知症の患者から採取した人工多能性幹細胞（iPSC）中脳培養物を分析することで、パーキンソン病の影響を受けるニューロン内で凝集しやすいタンパク質を特定することを目指した。
マズッリ氏によると、アルファシヌクレインの病理は通常、ニューロンの細胞質に見られる。しかし、偏りのないプロテオームスクリーニング手法を使用して、彼のチームは予想外に、核内に蓄積された一連のRNA結合タンパク質、NONOとSFPQを発見した。
「これらはRNAに結合し、可溶性形態とパラスペックルと呼ばれる不溶性粒子の間で可逆的に意図的に形状を変えるように作られた柔軟なタンパク質のクラスに属するため、興味深いタンパク質です。しかし、パーキンソン病のニューロンでは、NONOとSFPQは核内に異常に大きな不溶性封入体を形成し、通常の機能的な可溶性状態に戻ることができません」とマズーリ氏は述べた。
研究者らは、タンパク質が凝集するとRNA編集阻害剤ADAR3の発現が減少し、その結果、核内でのアデノシンからイノシン（AからI）へのRNA編集が増加し、重要な神経タンパク質の発現と機能に影響を与えることを発見した。
「この分野では、α-シヌクレインの凝集に重点が置かれてきました。それが重要ではないと言っているわけではありませんが、パーキンソン病の発症に関与するタンパク質やRNA封入体には、これまで見たことのないものがあることを私たちは示しています。患者のニューロンをスクリーニングするこのような方法を使って、 試験管内で、 「この研究により、患者の脳内にもRNAとタンパク質の凝集体からなるこの新たな病理が発見されました」とマズーリ氏は言う。
「パーキンソン病患者のレビー小体でα-シヌクレインが発見されてから四半世紀以上が経ちましたが、私たちの研究は、異常なAI編集RNAとともに新しいRNA結合タンパク質凝集体の存在を浮き彫りにしました。これは、パーキンソン病の病理に関する私たちの現在の理解に疑問を投げかけるものであり、RNA編集経路に焦点を当てた新しい治療標的への刺激的な機会を提供します」と、マズーリ研究室の研究員であり、この研究の主著者であるナンドキショア・ベルール理学修士は述べています。
他の研究では、 出版された で ネイチャーコミュニケーションズ、 マズッリ氏とその同僚は、パーキンソン病の影響を受けるニューロンにおけるグルコース代謝とタンパク質のミスフォールディングを結び付けるメカニズムをより深く理解することを目指した。
マッズッリ氏のチームは、前回の研究と同様の手法に従い、パーキンソン病患者由来のiPSC中脳培養におけるニューロンを分析し、ニューロンの小胞体におけるタンパク質合成、輸送、折り畳みに重要な代謝経路であるヘキソサミン経路の破壊を発見した。
ヘキソサミン経路は、小胞体におけるタンパク質の折り畳みをサポートする必須分子である N 結合型グリカンを生成します。しかし、パーキンソン病の中脳培養では、この N グリコシル化プロセスが中断され、タンパク質の誤った折り畳みと蓄積を引き起こしました。
「ヘキソサミン経路で、GFPT2と呼ばれる枯渇した代謝酵素を発見しました。これは重要な酵素で、N-グリコシル化の前駆体を提供します。これを除去した場合、小胞体でのタンパク質の折り畳みが著しく損なわれ、プロテオームストレスにつながります」とマズーリ氏は述べた。
研究者らは、薬理学的アプローチを利用して、ヘキソサミン経路の主要成分であるN-アセチルグルコサミンをニューロンに挿入し、このアプローチによってリソソームの活動が回復し、小胞体におけるタンパク質の折り畳みが改善されることを発見した。
マズーリ氏は、今後、研究チームはα-シヌクレインのマウスモデルでGFPT2の発現を回復させる薬理学的アプローチと遺伝学的アプローチの両方をテストし、これらの治療が脳内のリソソームの活動とタンパク質の除去を高めるかどうかを判断したいと考えていると述べた。
「パーキンソン病の治療について考えると、現在前臨床段階にあるものや臨床試験中のものはすべて、1つの経路を標的にしています。私たちの研究では、この病気では複数の経路が乱れていることが示されており、一度に複数の経路を救済することが病気の改善に不可欠だと考えています」とマズーリ氏は述べた。
参考文献: Wani WY、Zunke F、Belur NR、Mazzulli JR。ヘキソサミン生合成経路はパーキンソン病患者のiPSC由来中脳ニューロンにおけるリソソーム機能不全を救済する。Nat Commun。2024;15(1):5206。doi: 10.1038/s41467-024-49256-3
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#パーキンソン病の進行における隠れた経路の解明
2024-07-01 15:56:46