研究者は、パーキンソン病の重要な酵素駆動型を特定し、それがブロックする方法を示しており、動物および細胞モデルの正常な機能を回復し、この状態の有望な新薬ターゲットを提供します。
パーキンソン病では、アルファシヌクレインとして知られるタンパク質が、脳の神経細胞のレビー体と呼ばれる塊に蓄積します。これらのタンパク質の塊は、これらの細胞が正常に機能するのを止め、最終的に細胞を死にかけます。
私たちの体がそのような毒性物質を自分自身で取り除く1つの方法は、オートファジーとして知られるプロセスを介したものであり、そこでは細胞が不要な成分を分解してリサイクルします。しかし、パーキンソン病ではオートファジーは適切に機能しません。つまり、細胞は有毒なアルファシヌクレインを取り除くことができません。
ケンブリッジ大学の英国認知症研究所（英国DRI）のDavid Rubinsztein教授のラボのSung Min息子と同僚が率いる新しい研究 Aclyとして知られる酵素を含む経路を明らかにしました。
チームは、最初に脳細胞を含むヒト細胞と、異常なα-シヌクレインを含むオルガノイドと呼ばれる「ミニ脳」を調べました。科学者は、これらの細胞を使用してからゼブラフィッシュモデルとマウスモデルを使用して、異常なα-シヌクレインがaclyを過剰に活性化することを明らかにしました。
この研究は、英国DRI、パーキンソンズイギリス、ロゼットリー、ジョンブラックチャリブル財団によって資金提供され、ジャーナルに掲載されました ニューロン細胞、ミニ脳、ゼブラフィッシュ、マウスモデルの有毒なアルファシヌクレインのレベルが正常に回復し、パーキンソン病のマウスモデルの毒性アルファシヌクレインのレベルが低下することを示しました。
薬物を使用してAclyの機能をブロックすることにより、研究者は脳細胞およびミニ脳におけるα-シヌクレインの毒性を減らすことができました。ゼブラフィッシュとマウスでは、アルファシヌクレイン遺伝子の突然変異を運ぶために遺伝的に変化したマウスでは、パーキンソン病を人間に引き起こし、同様に同様にオートファジーを強化し、アルファシヌクレインの除去の増加につながりました。
これにより、これらの動物モデルにおけるこのタンパク質の疾患関連の効果が減少しました。これらの発見は、パーキンソン病の細胞死の根本原因を対象とした潜在的な疾患修飾戦略を示しています。
Aclyをブロックまたは阻害するいくつかの化合物があります。 1つは、よく知られているが物議を醸す減量サプリメントであるヒドロキシキツネ酸です。その他は、潜在的な抗がん治療薬として評価されています。ただし、課題は、これらの化合物が血液脳関門を通過しないことです。したがって、この研究の次のステップは、血液から脳に渡ることができるacly阻害剤を開発することです。
私たちの研究は、Aclyがスイッチのように作用し、脳細胞内の一連の変化を引き起こし、パーキンソンの進行の中心であると考えています。重要な発見は、私たちがAclyをブロックすると、ヒトの脳細胞だけでなく、ゼブラフィッシュモデルとマウスモデルでもこれらの変化の多くを逆転させることができたことです。
これは、パーキンソン病のアルファシヌクレインによって引き起こされる問題は、タンパク質自体だけでなく、細胞内の他のプロセスをどのように破壊するかを示唆しています。私たちの研究は、AclyがParkinson’sの説得力のある薬物標的であり、状態の経過を止めるか逆転させることを目的とした将来の治療法の基礎を築くことを示唆しています。」
ケンブリッジ大学、英国認知症研究所、グループリーダー、リード作家、デイビッド・ルービンツティン教授
ソース：
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#パーキンソンズの代謝ドライバーは治療のための新しいターゲットを提供します
2025-04-24 09:17:00